《PNAS》从过度反应蛋白合成到认知障碍，敲除1个基因即可

来源：作者：人气：-发表时间：2023-07-27 09:53:00【大中小】

摘要：日本理研研究所的研究人员发现了蛋白质合成与神经发育障碍之间的联系，发现蛋白质生产过程中过度活跃的质量控制过程会抑制神经生长和交流，导致认知功能障碍。这为治疗这类疾病开辟了潜在的新途径。

日本理化研究所的研究人员现在已经发现了核糖体相关质量控制失调与认知障碍之间的联系。当蛋白质合成停滞时的过度反应会导致小鼠神经发育障碍。

细胞内复杂的分子工厂，核糖体将遗传密码转化为蛋白质分子。这种蛋白质合成断断续续地进行，有时会完全停止。当这种情况发生时，一个重要的质量控制过程就会启动，并降解已经形成的不完整的蛋白线，否则这些蛋白线会损害细胞。这种清除操作被称为核糖体相关质量控制(RQC)。

最近，有一些证据表明，当RQC出错时，会导致各种大脑疾病，但没有人知道这是如何发生的。日本理化研究所的研究人员首次明确了细胞中蛋白质合成过程中的质量控制与神经系统疾病之间的联系。这一发现可能有助于开发针对这类认知障碍的新疗法。

图1 研究人员首次明确了细胞中蛋白质合成过程中的质量控制与神经系统疾病之间的联系

“以前的研究表明，RQC的功能障碍可能导致神经退行性疾病，”RIKEN脑科学中心的Motomasa Tanaka说。“所以我们真的对神经元中发生的事情很感兴趣，但到目前为止，大多数研究都集中在培养细胞系或酵母细胞上，而不是神经元上。”

Ryo Endo、Tanaka和同事们发现，去除小鼠神经元中RQC中的一个关键基因会导致神经元发育缺陷。

具体来说，研究小组发现，缺乏LTN1酶的小鼠具有更高水平的两种信号分子:TTC3和UFMylation。“蛋白质TTC3的丰度增加了十倍以上，”Tanaka指出。“这真的很令人惊讶，因为这是一种过度杀伤。”这些信号分子的作用是阻止遗传物质转化为蛋白质——这是一种有益的作用。但它们走得太远了，阻碍了神经突的生长，神经突是神经元的突起，然后与其他神经元形成连接。正是这种对神经突的抑制被认为导致了神经元的问题。

图2 TTC3蛋白在Ltn1 KO神经元的40S亚单位中积累

Tanaka说:“TTC3的过度表达肯定有助于阻止翻译，这是一件好事。但与此同时，它也抑制了神经突的延伸，减少了神经元之间的交流。这可能是导致认知功能障碍的原因。”

过度补偿免疫系统过度活跃的初始问题，可能导致慢性炎症和过敏等严重疾病。

这一发现可能有助于开发新的治疗方法。Tanaka说:“我们认为一些针对TTC3或照明信号因子的治疗策略在未来也会很有趣。”

该团队现在打算探索信号功能障碍的积累与人类大脑疾病之间的关系。

参考资料：

[1] “Dysregulation of ribosome-associated quality control elicits cognitive disorders via overaccumulation of TTC3” by Ryo Endo, Yi-Kai Chen, John Burke, Noriko Takashima, Nayan Suryawanshi, Kelvin K. Hui, Tatsuhiko Miyazaki and Motomasa Tanaka, 14 March 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.