Cell子刊：里程碑式对抗DNA缺失！改变癌症治疗游戏规则的新发现

来源：作者：人气：-发表时间：2023-10-19 09:51:00【大中小】

摘要：德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员开发了一种新药，可以提高免疫系统对抗癌症的能力。这种药物专门针对在许多癌症中发现的一种常见的DNA缺失，这种缺失会导致癌症释放一种抑制免疫细胞的有毒化合物。

德克萨斯大学奥斯汀分校的一个研究小组开发了一种药物，可以增强对常见DNA缺失的癌症的免疫反应。这种药物在动物试验中显示出希望，增强了免疫治疗的效果。

包含肿瘤抑制基因CDKN2A/B和甲基硫代腺苷磷酸化酶（MTAP）的9p21染色体区域是癌症中最常见的基因缺失之一。9p21的缺失与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）减少和对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的抗性相关。此前认为是CDKN2A/B的缺失导致了这一现象，但现在发现，实际上是MTAP的缺失导致了ICI治疗效果不佳和TIL密度降低。MTAP的缺失会导致甲基硫代腺苷（MTA）在细胞内和细胞外的积累，并通过抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）和腺苷受体激动作用，严重损害T细胞功能。给予MTA降解酶可逆转这种免疫抑制作用，增加TILs，并大幅抑制肿瘤生长。重要的是，它与ICI治疗具有良好的协同作用。

生物启发药物增强对癌症的免疫反应

由德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员领导的研究小组发现，一种新的生物启发药物可以恢复免疫细胞对抗癌症的有效性。在黑色素瘤、膀胱癌、白血病和结肠癌的小鼠模型中，该药减缓了肿瘤的生长，延长了寿命，并提高了免疫治疗的效果。这项研究发表在《Cancer Cell 》杂志上，可能会改变许多癌症患者的游戏规则。

图1 酶介导的甲硫腺苷耗竭可恢复MTAP缺陷肿瘤的T细胞功能并逆转免疫疗法耐药性

了解DNA缺失

许多癌症会删除一段名为9p21的DNA。事实上，它是所有癌症中最常见的缺失，在某些癌症中发生25%-50%，如黑色素瘤、膀胱癌、间皮瘤和一些脑癌。科学家们早就知道，9p21缺失的癌症意味着患者的预后更差，并且对免疫疗法产生耐药性——这种治疗策略旨在增强患者对癌症的自然免疫反应。

这种缺失有助于癌细胞避免被免疫系统发现和消灭，部分原因是促使癌症排出一种名为MTA的有毒化合物，这种化合物会损害免疫细胞的正常功能，并阻碍免疫疗法的有效性。

新药的潜力

“在动物模型中，我们的药物将MTA降至正常水平，免疫系统恢复正常，”领导这项工作的戴尔医学院分子生物科学系研究副教授、肿瘤学副教授Everett Stone说。“我们看到肿瘤周围有更多的T细胞，它们处于攻击模式。T细胞是一种重要的免疫细胞类型，就像特警队一样，可以识别肿瘤细胞，并向它们注入酶，从内到外吞噬肿瘤。”设想将这种药物与免疫疗法结合使用，以提高其疗效。

图2 实验原理

了解受缺失影响的基因

9p21缺失导致癌细胞中一些关键基因的缺失。一对产生细胞周期调节因子的基因消失了。细胞周期调节因子是保持健康细胞以缓慢、稳定的速度生长和分裂的蛋白质。当这些基因丢失时，细胞可以不受控制地生长。这就是它们癌变的原因。同样被删除的还有一种内务基因，该基因能产生一种分解MTA毒素的酶。根据斯通的说法，正是这种损失让癌细胞获得了一种新的超能力:使免疫系统失活的能力。Stone说:“当癌症失去这两种基因时，它就变成了二合一。它失去了通常阻止它以不受控制的方式生长的刹车。与此同时，它解除了警察的武装。因此，它变成了一种更具侵略性和恶性的癌症。”

为了制造他们的候选药物，斯通和他的同事们从人体自然产生的分解MTA的有益酶开始，然后加入了柔性聚合物。

Stone说:“由于多项研究显示9p21/MTAP缺失或低表达的患者对ICI治疗具有抗性，我们提出MTA降解疗法可能对这些患者具有实质性的治疗益处，可以提高ICI治疗的效果。这已经是一种非常好的酶了，但我们需要对其进行优化，使其在体内存活的时间更长。如果我们只注射天然酶，它会在几个小时内被消除。在鼠身上，我们的改良版本在循环中停留数天，对人类来说，它会持续更长时间。”

研究人员计划对他们的药物PEG-MTAP进行更多的安全性测试，并正在寻求资金将其用于人体临床试验。

参考资料

[1] Enzyme-mediated depletion of methylthioadenosine restores T cell function in MTAP-deficient tumors and reverses immunotherapy resistance