Nature新研究解释了为什么癌基因突变的细胞可以在正常的人体组织中存在

来源：作者：人气：-发表时间：2023-11-22 15:02:00【大中小】

摘要：研究人员发现，细胞外环境在决定突变细胞诱导癌症形成的能力方面起着关键作用。

为了形成癌症，细胞需要积累致癌突变，从而赋予肿瘤启动特性。然而，最近的证据表明，致癌突变在正常组织中发生的频率高得惊人，这表明仅靠突变本身不足以驱动癌症的形成，还需要其他机制促进或抑制表达癌基因的细胞进展为侵袭性肿瘤。

在《自然》杂志上发表的一项研究中，布鲁塞尔自由大学教授Cédric Blanpain教授领导的研究人员发现了抑制表达癌基因的细胞产生侵袭性肿瘤的机制。

图1 细胞外基质决定肿瘤发生的区域

Nordin Bansaccal及其同事采用多学科方法，结合谱系追踪、活体显微镜活体动物克隆分析、单细胞测序和功能实验，在单细胞分辨率下研究了不同皮肤部位表达癌基因的细胞发展为基底细胞癌(BCC)的能力。基底细胞癌是人类最常见的癌症。

研究人员对耳朵和背部皮肤中表达癌基因的细胞的分析揭示了一个截然不同的结果。在耳中，表达癌基因的细胞在第一个月内向外侧扩张，然后垂直生长并侵入真皮下层，形成典型的侵袭性基底细胞癌。有趣的是，与耳朵形成鲜明对比的是，在背部皮肤中表达癌基因的细胞向外侧扩张，不能侵入真皮层，而是继续向外侧扩张，而不会引起肿瘤的形成。这些数据表明，背部皮肤表皮不能产生皮肤肿瘤与癌基因靶向细胞不能分裂和扩张无关，而是它们不能从横向扩张转变为垂直侵袭的结果。

随着时间的推移，突变的克隆体不断扩张，它们必须与邻近的正常细胞争夺空间。在耳表皮，而不是背部皮肤，癌基因靶向细胞和正常细胞之间的边界有很强的机械约束，抑制了侧向扩张，促进了垂直生长。细胞竞争的几种机制已被描述，包括诱导细胞死亡或终末分化。

Bansaccal及其同事发现，表达癌基因的细胞在与正常细胞的竞争中表现出不同的能力，这取决于它们的身体位置。

“由于细胞竞争被认为是肿瘤形成的必要条件，我们非常惊讶地发现，与耳表皮相比，后部皮肤中表达癌基因的细胞更有效地诱导细胞竞争，这解释了为什么表达癌基因的细胞可以在后部皮肤中水平扩张，而不一定与肿瘤侵袭有关。我们的研究发现，癌基因诱导的细胞竞争并不一定导致肿瘤的发生，这可以解释为什么癌基因突变的细胞可以在正常的人体组织中发现，而没有任何癌症的迹象，”论文的第一作者Nordin Bansaccal解释说。

单细胞分子分析表明，在正常情况下，背部皮肤和耳朵的细胞非常相似。然而，随着癌基因的表达，耳细胞而不是背部皮肤细胞经历了深刻的重编程，进入胚胎样状态。由于这些细胞在癌基因表达前非常相似，研究小组调查了抑制肿瘤发展的机制是否与细胞外环境有关。他们发现，在皮肤的易感部位和抗性部位，潜在的细胞外基质的组成是非常不同的。抵抗肿瘤发生的部分皮肤呈现出丰富和更厚的胶原蛋白网络，与底层细胞外基质硬度的增加有关。

图2 设置活体小鼠体内显微镜跟踪相同的克隆

Bansaccal及其同事通过酶降低胶原蛋白密度，证明胶原蛋白的丰度是限制背部皮肤侵袭和肿瘤形成的关键因素。衰老和紫外线照射也与皮肤中胶原蛋白密度的降低有关。有趣的是，年老小鼠或紫外线照射后的致癌基因表达会导致背部皮肤肿瘤的形成，这表明胶原蛋白的表达水平决定了皮肤肿瘤的形成能力。

Cédric Blanpain说，“我们的研究表明，细胞外环境的组成调节了肿瘤发生和侵袭的区域能力。我们的数据与了解人类皮肤癌的形成有关，因为BCC优先发生在某些身体部位，如胶原蛋白丰度不同的耳朵和鼻子，长期阳光照射是BCC形成的最重要危险因素之一，并且BCC优先发生在老年人身上。未来的研究对于确定其他组织中促进或限制肿瘤形成的因素非常重要，这可能会导致新的预防策略，减少癌症的形成。”

参考资料

[1] The extracellular matrix dictates regional competence for tumour initiation