Nature子刊：免排斥！科学家创造了“隐形”供体细胞和组织移植物

来源：作者：人气：-发表时间：2023-11-30 11:02:00【大中小】

摘要：西奈健康中心(Sinai Health)和多伦多大学(University of Toronto)的研究人员已经开发出一种技术，有朝一日可能会消除移植患者对免疫抑制药物的需求。

在一项可能改变不治之症细胞疗法的临床前突破中，西奈健康中心(Sinai Health)和多伦多大学(University of Toronto)的研究人员已经开发出一种技术，有朝一日可能会消除移植患者对免疫抑制药物的需求。通过对供体细胞进行基因改造，研究人员成功地在小鼠体内创造了长期存在的移植物，而不需要免疫抑制。这一发现带来了希望，类似的策略可以应用于人类患者，有可能使移植更安全，更广泛。

“我们的工作为‘现成的’治疗细胞供应铺平了道路，可以安全地给予许多患者，”干细胞研究的先驱、加拿大干细胞和再生研究的主席Andras Nagy说。《Nature Biomedical Engineering》杂志发表了这项研究。Nagy于2005年建立了加拿大第一个人类胚胎干细胞系，他毕生致力于为未来的细胞疗法设计保障措施。2018年，他的团队在《自然》杂志上发表了一篇具有里程碑意义的论文，介绍了一种名为FailSafe的药物诱导“死亡开关”，通过消除移植中不需要的增殖细胞来预防癌症。

图1 免疫隐形小鼠胚胎干细胞形成的免疫特权组织在异基因宿主中长期存活

免疫排斥是供体细胞治疗的主要挑战。在这种情况下，受者的免疫系统将移植细胞识别为外来入侵者，并发起攻击，导致排斥反应。

Nagy解释说:“接受移植和细胞治疗的患者需要服用免疫抑制药物，有时需要终生服用，以防止他们的身体排斥移植。”长期使用这些药物可能导致严重的健康问题，包括反复感染和癌症风险升高。世界各地的科学家一直在探索各种解决方案，包括从患者自身细胞中制造治疗细胞或将供体细胞包裹在无机材料中进行保护。这些方法面临成本高、制备时间长和异物免疫反应等挑战，使其广泛和具有成本效益的应用复杂化。

干细胞具有无限分裂的独特能力，并产生形成我们器官的特殊细胞。它们是细胞治疗的理想来源，因为可以获得大量细胞并将其转化为所需的细胞类型，以取代因疾病或损伤而失去的细胞。但也存在主要的安全问题。除了解决免疫匹配问题外，科学家们还必须确保移植中没有多余的分裂细胞，这些细胞将来可能会导致癌症。

在目前的研究中，博士后Jeff Harding和博士生Kristina Vintersten-Nagy Kristina Vintersten-Nagy 将“杀死开关”技术与一种他们称之为“免疫隐身”的策略结合起来。

Nagy的研究小组选择了8个与免疫功能相关的关键基因——Pdl1、Cd200、Cd47、H2-M3、Fasl、Serpinb9、CCl21和Mfge8——它们调节免疫系统对包括外来细胞在内的威胁的反应。这些基因在小鼠胚胎干细胞(mESCs)中的强迫过表达阻止了免疫系统将它们识别为外源。在将细胞注射到基因不匹配的宿主皮肤下后，这种修饰有效地在细胞周围制造了一层免疫斗篷。

未被遮盖的细胞通常在移植后10天内发生排斥反应。相比之下，在实验结束时，被掩盖的细胞持续了9个多月——考虑到鼠的寿命约为两年，这是一段很长的时间。这是第一次能够在一个功能齐全的免疫系统中达到这么长的时间而不产生排斥反应。

在另一项重要发现中，研究人员表明，当将未经修饰的细胞嵌入由皮肤表面下隐藏的供体细胞形成的组织中时，可以避免排斥反应。这种保护作用扩展到来自另一个物种的细胞，正如未修饰的人类细胞在被遮蔽的小鼠移植物中存活的能力所显示的那样。

这表明，修饰细胞也可以作为未修饰细胞的免疫特权植入位点，这对物种间移植具有重要意义。其他机构的研究人员正在探索猪作为捐赠者的潜力，因为它们的器官在大小和功能上与人类非常相似。

图2 生成遮蔽的mESCs

在这一成功的基础上，博士生杨惠娟选择了8种免疫调节基因的人类对应基因，并利用它们创造了第一个FailSafe和隐藏的人类细胞。将这些细胞与来自不匹配宿主的人类免疫细胞共同培养，发现它们与未经修饰的同类细胞不同，具有逃避破坏的能力。

这表明隐形技术也有可能在人类患者身上发挥作用。

虽然这项研究仍处于早期阶段，但它为再生医学和细胞疗法带来了巨大的希望。纳吉设想将产生胰岛素的细胞或胰岛注射到皮下的隐形组织中来治疗糖尿病。Nagy说，与目前的方法相比，皮下细胞输送对患者的风险可能更小，目前的方法是将胰岛输送到肝脏，可能会干扰肝脏的正常功能。

这些发现显著地推进了细胞疗法，可以帮助患有慢性疾病的人，如1型糖尿病或心力衰竭。除了糖尿病，Nagy还在为患有老年性黄斑变性、关节炎、慢性疼痛和肺部疾病的患者开发应用程序。为了更快地将这些进步带给患者，他与他人共同创立了一家名为panCELLa的初创公司，该公司最近与美国公司Pluristyx合并，继续开发安全且具有成本效益的临床级现成细胞用于治疗。

参考资料

[1] Immune-privileged tissues formed from immunologically cloaked mouse embryonic stem cells survive long term in allogeneic hosts