神秘的小RNA分子：第一个自然产生的，能调节选择性剪接的RNA

来源：作者：人气：-发表时间：2023-12-21 10:46:00【大中小】

摘要：在小鼠体内发现了一种神秘的小RNA分子，它在基因表达中起着至关重要的作用，可能是第一个被发现的新一类调控RNA的成员。

RNA(核糖核酸)最为人所知的是信使RNA (mRNA)，它携带着基因信息的副本从细胞核到可以解码的地方，制造蛋白质分子。但RNA也有其他关键功能，包括通过各种小的非编码RNA来调节基因活性，这些小的非编码RNA的基因序列不用于产生蛋白质。

其中一种非编码RNA是名为4.5SH的小RNA，仅在小鼠和大鼠等小型啮齿动物中发现。它由其基因的多个拷贝产生的，导致每个细胞积累多达10,000个拷贝的RNA分子。

由北海道大学Shinichi Nakagawa教授领导的一个研究小组发现了4.5 SH RNA的新作用——在mRNA成熟过程中规避小鼠DNA中的突变。他们的研究结果发表在《分子细胞》杂志上。

图1 4.5SH RNA对抗小鼠SINE B1的有害外显子作用

“4.5SH RNA是在20世纪70年代被发现的，尽管它丰富且存在于许多类型的组织中，但它的功能在40多年来一直是个谜，”Nakagawa教授说。

为了了解它的作用，研究人员在小鼠胚胎中制造了一些突变，这些突变导致4.5SH不能产生，结果发现这会导致小鼠在胚胎阶段过早死亡。

Nakagawa解释说：“众所周知，小鼠基因组中编码必需蛋白质的基因有许多致命的突变，4.5 SH RNA具有大量解毒这些突变的能力，从本质上讲，它是一种防止突变的天然基因疗法。”

对4.5SH RNA的结构分析表明，它由两个模块组成。一个作为传感器发现异常序列，另一个带来了一种工具，通过一种称为选择性剪接的过程阻止异常序列与mRNA的结合。

“据我们所知，这是第一个自然产生的RNA能够以明确的开/关方式调节选择性剪接的例子，我们的研究还表明，这种非编码RNA的很大一部分可能参与控制选择性剪接。”Nakagawa说。

图2 4.5SH RNA是小鼠体内一种重要的物种特异性非编码RNA

研究人员还能够使用4.5SH设计一个可编程的分子系统，该系统可以以选定的方式操纵细胞中的剪接。这可能成为一种新的、有用的基因工程工具。

“我们的发现表明了开发新的基因治疗药物的可能性，这种药物通过修改4.5 SH RNA的传感器模块来识别特定的基因突变，因此我们可能能够阻止与疾病相关的有毒区域的表达，”Nakagawa解释说。

参考资料

[1] Rei Yoshimoto, Yuta Nakayama, Ikuko Nomura, Ikuko Yamamoto, Yumeka Nakagawa, Shigeyuki Tanaka, Misuzu Kurihara, Yu Suzuki, Takehiko Kobayashi, Hiroko Kozuka-Hata, Masaaki Oyama, Mari Mito, Shintaro Iwasaki, Tomohiro Yamazaki, Tetsuro Hirose, Kimi Araki, Shinichi Nakagawa. 4.5SH RNA counteracts deleterious exonization of SINE B1 in mice. Molecular Cell, 2023; DOI: 10.1016/j.molcel.2023.11.019