《Cell》新型组织衍生的大脑类器官可能会给大脑研究带来革命性的变化

来源：作者：人气：-发表时间：2024-01-11 11:07:00【大中小】

摘要：科学家们已经从人类胎儿脑组织中开发出3D微型器官，这些器官可以在体外自我组织。

科学家们已经从人类胎儿脑组织中开发出了在体外能够自我组织的3D微型器官。这些实验室培养的类器官为研究大脑发育开辟了一条全新的途径。它们还为研究包括脑肿瘤在内的与大脑发育有关的疾病的发展和治疗提供了有价值的手段。

科学家们在实验室中使用不同的方法来模拟健康组织和疾病的生物学。这些包括细胞系、实验动物，以及几年来的3D微型器官。这些所谓的类器官具有特征和一定程度的复杂性，使科学家能够在实验室中密切模拟器官的功能。类器官可以直接由组织细胞形成。科学家还可以“引导”胚胎或某些成人组织中的干细胞发育成他们想要研究的器官。

到目前为止，大脑类器官是通过诱导胚胎干细胞或多能干细胞生长成代表大脑不同区域的结构而在实验室中培养出来的。他们将尝试使用一种特定的分子鸡尾酒来模拟大脑的自然发育，而每种鸡尾酒的“配方”都需要大量的研究才能开发出来。

现在，位于荷兰乌得勒支的公主Máxima儿科肿瘤学中心和Hubrecht研究所的科学家们直接从人类胎儿脑组织中开发出了脑类器官。这项研究星期一发表在著名的《Cell》杂志上，由荷兰研究委员会部分资助。

图1 人类胎儿大脑自我组织成长期扩展的类器官

由Delilah Hendriks博士、Hans Clevers教授和Benedetta Artegiani博士领导的研究人员惊讶地发现，使用小块胎儿脑组织而不是单个细胞对于培养迷你大脑至关重要。为了培育其他微型器官，如肠道，科学家通常会将原始组织分解成单个细胞。研究小组发现，这些小块的胎儿脑组织可以自我组织成类器官，而不是研究小块的胎儿脑组织。

大脑类器官大约有一粒米那么大。该组织的3D结构很复杂，它包含了许多不同类型的脑细胞。重要的是，脑类器官含有许多所谓的外放射状胶质细胞——一种在人类和我们的进化祖先身上发现的细胞类型。这强调了类器官与人类大脑非常相似，并在研究中得到了应用。

整个脑组织也产生了构成细胞外基质的蛋白质——一种围绕细胞的“脚手架”。研究小组认为，这些蛋白质可能是大脑组织碎片能够自组织成3D大脑结构的原因。类器官中细胞外基质的存在将有助于进一步研究脑细胞的环境，以及当这种环境出现问题时会发生什么。

研究人员发现，组织衍生的类器官保留了它们产生的大脑特定区域的各种特征。它们对已知在大脑发育中起重要作用的信号分子做出反应。这一发现表明，组织来源的类器官可能在解开与指导大脑发育有关的复杂分子网络方面发挥重要作用。

考虑到组织衍生的类器官快速扩张的能力，研究小组下一步研究了它们在模拟脑癌方面的潜力。研究人员使用基因编辑技术CRISPR-Cas9在类器官的少数细胞中引入了众所周知的癌症基因TP53的缺陷。三个月后，具有TP53缺陷的细胞完全超过了类器官中的健康细胞，这意味着它们获得了生长优势，这是癌细胞的典型特征。

然后，他们使用CRISPR-Cas9关闭了与脑肿瘤胶质母细胞瘤相关的三个基因:TP53、PTEN和NF1。研究人员还使用这些突变的类器官来观察它们对现有癌症药物的反应。这些实验表明，类器官在癌症药物研究中具有将某些药物与特定基因突变联系起来的潜力。

组织来源的类器官在培养皿中持续生长了6个多月。重要的是，科学家们可以繁殖它们，使他们能够从一个组织样本中培养出许多相似的类器官。具有胶质母细胞瘤基因变化的微型肿瘤也能够繁殖，保持相同的突变组合。这一特点意味着科学家可以用组织来源的类器官进行重复实验，从而提高了他们发现的可靠性。

图2 FeBO细胞系建立的供体组织特征

接下来，研究人员的目标是进一步探索他们的新组织来源的脑类器官的潜力。他们还计划继续与生物伦理学家合作——他们已经参与了这项研究的形成——以指导新的类脑器官的未来发展和应用。

Benedetta Artegiani博士是公主Máxima儿科肿瘤学中心的研究小组负责人，也是这项研究的共同负责人，他说:“来自胎儿组织的大脑类器官是研究人类大脑发育的宝贵新工具。我们现在可以更容易地研究发育中的大脑是如何扩张的，并观察不同类型的细胞及其环境的作用。我们新的组织衍生的大脑模型使我们能够更好地了解发育中的大脑如何调节细胞的身份。它还可以帮助我们理解这个过程中的错误是如何导致小头症等神经发育疾病，以及其他可能源于发育异常的疾病，包括儿童脑癌。”

Delilah Hendriks博士是公主Máxima儿童肿瘤学中心的附属小组组长，也是Hubrecht研究所的博士后研究员和Oncode调查员，他是这项研究的共同负责人，他说:“这些新的胎儿组织衍生的类器官可以为大脑不同区域的形成以及细胞多样性的形成提供新的见解。我们的类器官是脑类器官领域的重要补充，可以补充现有的由多能干细胞制成的类器官。我们希望从这两种模型中学习，以解码人类大脑的复杂性。能够持续生长和使用胎儿组织中的类脑器官也意味着我们可以从这种珍贵的材料中学习到尽可能多的东西。我们很高兴能够利用这些新的类组织器官来探索人类大脑的新发现。”

Hans Clevers教授博士是类器官研究的先驱，也是Hubrecht研究所和Princess Máxima儿科肿瘤学中心和Oncode调查员的前研究小组负责人，他共同领导了这项研究。他说:“通过我们的研究，我们正在为类器官和大脑研究领域做出重要贡献。自从我们在2011年开发出第一个人类肠道类器官以来，很高兴看到这项技术真正取得了进展。从那时起，类器官已经被开发用于人体几乎所有的组织，包括健康的和患病的，包括越来越多的儿童肿瘤。到目前为止，我们能够从大多数人体器官中获得类器官，但不能从大脑中获得——我们现在也能够跨越这一障碍，这真的很令人兴奋。”

参考资料

[1] Human fetal brain self-organizes into long-term expanding organoids