领军人物Nature发文：“蛋白质三明治”可能改变癌症药物的发现

来源：作者：人气：-发表时间：2024-02-27 10:49:00【大中小】

摘要：来自牛津大学生命科学学院的Ciulli教授和他的团队开发的降解分子现在在世界各地被用于寻找癌症、皮肤病和神经系统疾病等疾病的新疗法。

邓迪大学(University of Dundee)发现的一种突破性的分子胶，可能为新一代针对癌症和神经退行性疾病的药物铺平道路。

由Alessio Ciulli教授领导的大学靶向蛋白质降解中心(CeTPD)的一个研究小组，与维也纳奥地利科学院分子医学研究中心(CEMM)的Georg Winter博士的研究小组合作，已经定义了一种新的所谓的“分子内二价胶”，它可以结合蛋白质-对细胞至关重要，使我们的身体正常运作-否则就会分开。

这项研究发表在《自然》杂志上。

图1 分子内二价胶靶向降解蛋白质

邓迪大学CeTPD主任Alessio Ciulli教授说:“这些发现对整个从事靶向蛋白质降解的制药行业具有重大意义。”

“对于针对癌症、神经退行性疾病和许多由蛋白质驱动的疾病的药物开发来说尤其如此，这些疾病一直被认为是不可药物的。

“蛋白质对我们的细胞正常运作至关重要，但当这些蛋白质不能正常工作时，身体就容易生病。”

“我们已经能够定义的胶水是特殊的，因为它首先在两个地方附着在一个蛋白质上，而不仅仅是一个，然后招募第二个蛋白质，有效地将两个蛋白质夹在一起。”

“我们只能通过我们的靶向蛋白质降解技术来识别这一点，并且已经确定了一个漏洞，可以通过设计新药来利用，这些新药可能会改变癌症患者和其他无法治愈的疾病的治疗方法。”

靶向蛋白降解(Targeted protein degradation, TPD)是一个新兴的治疗疾病的药物开发领域，它涉及到重定向细胞中的蛋白质循环系统来破坏致病蛋白质。大多数TPD策略使用小分子——所谓的降解物——将这些目标蛋白招募到一类被称为泛素E3连接酶的酶上。E3用泛素标记靶蛋白，最终通过细胞废物箱——蛋白酶体破坏致病蛋白。

Dundee团队与CEMM、法兰克福歌德大学(Goethe University of Frankfurt)和日本制药公司卫材(Eisai Co. Ltd)的合作者合作，揭示了一种不同于先前已知的分子粘合的新机制。这种新机制与目标蛋白的两面结合，而不仅仅是一面，促使整个蛋白的重排，并稳定了其与E3连接酶之前未知的相互作用。