Nature子刊：细胞中的线粒体“泄漏”了，是如何让我们生病的

来源：作者：人气：-发表时间：2024-03-05 14:19:00【大中小】

摘要：新发现可能会为类风湿关节炎、狼疮和其他炎症性疾病提供更好的治疗方法。

研究人员已经发现，我们细胞的动力之源——线粒体如果"泄漏 "，是如何驱动红斑狼疮和类风湿性关节炎等疾病的有害炎症的。科学家们也许能够利用这些发现来开发更好的治疗这些疾病的方法，提高我们抵抗病毒的能力，甚至延缓衰老。

这项新发现揭示了遗传物质是如何从被称为线粒体的细胞电池中逃逸出来，并促使身体启动破坏性免疫反应的。通过开发针对这一过程的治疗方法，医生可能有一天能够阻止有害的炎症，防止它对我们身体造成伤害。

图1 线粒体DNA复制应激触发类核处置的促炎内体途径

SIFI复合物在神经退行性变中的作用

“当线粒体不能正确地复制它们的遗传物质时，它们会试图消除它。然而，如果这种情况发生得太频繁，细胞不能处理掉所有的这些物质，就会引起炎症，而过多的炎症会导致疾病，包括自身免疫性疾病和慢性疾病，现在我们开始了解这种炎症是如何开始的，我们可能能够阻止这一过程，最终目标是限制炎症和治疗疾病。”弗吉尼亚大学医学院的研究员Laura E. Newman博士说。

为炎症提供动力

线粒体有自己的一套遗传物质，与作为我们细胞操作指令的DNA分开。科学家们已经知道，这种线粒体DNA (mtDNA)可以逃逸到我们的细胞中并引起炎症。但直到现在，究竟是什么导致了这一现象一直是个谜。

索尔克研究所Gerald Shadel博士说:“我们知道mtDNA正在从线粒体中逃逸，但如何逃逸还不清楚。利用成像和细胞生物学方法，我们能够追踪mtDNA从线粒体中移出的途径的步骤，我们现在可以尝试通过治疗干预来预防由此产生的炎症。”

Shadel和Newman（当时是Shadel实验室的博士后研究员），利用复杂的成像技术来确定泄漏的线粒体内部发生了什么。他们发现，泄漏是由mtDNA复制中的故障引发的。这引起了蛋白质团块的积累，引起了类核。

为了解决这个问题，含有有缺陷线粒体的细胞开始将多余的类核输出到细胞垃圾桶中。但是科学家们发现，被称为核内体（endosomes）的垃圾桶可能会被大量的碎片淹没。这些负担过重的核内体通过向细胞释放mtDNA做出反应——简而言之，垃圾桶溢出。

图2 TFAM结合的类核存在于TFAM敲除和HSV-1 UL12.5扩增细胞的线粒体外

“当我们看到mtDNA离开线粒体后位于一个神秘的膜结构中时，我们取得了巨大的突破。在组装了所有的拼图后，我们意识到这个结构是一个核内体，这一发现最终使我们意识到mtDNA正在被处理，在这个过程中，一些mtDNA泄露了出来。”

科学家们确定，细胞对这些有害废物的反应是将类核标记为外来DNA，就像病毒一样，并启动免疫反应，导致有害的炎症。

“使用我们尖端的成像工具来探测线粒体动力学和mtDNA释放，我们已经发现了一种全新的mtDNA释放机制，我们迫不及待地想问很多后续问题，比如细胞器之间的其他相互作用如何控制先天免疫途径，不同的细胞类型如何释放mtDNA，以及我们如何靶向这种新途径来减少疾病和衰老期间的炎症。”

Newman在弗吉尼亚大学医学院细胞生物系的新职位上继续寻找这些答案。她说:“我们想了解这个过程被激活的生理和疾病背景。”“例如，许多病毒在感染过程中攻击线粒体，所以我们将测试线粒体是否故意使用这一途径来对入侵的病毒发出警报，以及过度依赖这一途径来抵抗感染是否会在以后引发慢性疾病。”

参考资料

[1] Mitochondrial DNA replication stress triggers a pro-inflammatory endosomal pathway of nucleoid disposal


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