发现阿尔茨海默病的新治疗靶点PDE4B 活性降低27%可大大挽救AD小鼠记忆、大脑功能和炎症

来源：作者：人气：-发表时间：2024-03-27 10:07:00【大中小】

摘要：英国利兹大学和兰开斯特大学的研究人员发现了治疗阿尔茨海默病的一个新的潜在靶点：PDE4B。

阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆和残疾的主要原因，其病理特征包括β-淀粉样蛋白(Aβ)肽的细胞外斑块沉积，估计遗传率为60%。尽管最近的临床试验表明，靶向a β的单克隆抗体在早期AD患者中导致认知能力下降的程度较轻，但尚没有能够阻止或逆转疾病进展的治疗方法。随着被诊断患有阿尔茨海默病的人数不断增加，迫切需要新的治疗方法来改善患者的生活质量。

英国利兹大学和兰开斯特大学的研究人员发现了治疗阿尔茨海默病的一个新的潜在靶点——PDE4B。文章发表在《自然》旗下的《 neuropsychopharmacology》期刊上。研究发现，阿尔茨海默（AD）小鼠在迷宫测试中表现出记忆缺陷，但PDE4B基因活性降低的AD小鼠的记忆没有受损。这提示减少PDE4B活性不仅可以预防阿尔茨海默病，还可以预防其他形式的痴呆症，如亨廷顿氏病的认知障碍的前景。

图1 PDE4B亚型特异性抑制对于App敲除的阿尔茨海默病模型小鼠的保护作用

PDE4B是编码环腺苷单磷酸(cAMP)特异性磷酸二酯酶-4 (PDE4A-D)的四种亚型之一，在各种组织中，PDE4B以5种亚型表达(PDE4B1-5)。此前的全基因组关联研究数据的荟萃分析表明，PDE4B与阿尔茨海默病(AD)的发病机制有关，是阿尔茨海默病的一个危险因素。作者之前的研究表明，一种亚形态突变(Pde4bY358C)会影响所有PDE4B亚型，并使该酶的cAMP水解活性降低27%，导致年轻成年(12周龄)C57BL/6J小鼠CREB (cAMP反应元件结合蛋白)磷酸化增加，认知能力增强。为了探究PDE4B在阿尔茨海默病相关表型表现中的作用，特别是减少PDE4B基因的活性是否可以预防阿尔茨海默病的病理并成为一种有用的治疗方法，作者在AppNL-G-F敲入小鼠模型中评估了Pde4bY358C对神经认知的作用]，AppNL-G-F敲入小鼠模型等位基因具有人源化的A β肽序列，表现为以年龄依赖的方式存在Aβ肽积累、产生淀粉样斑块、神经炎症和认知障碍，而APP没有非生理性过表达。

研究人员观察到，阿尔茨海默病小鼠在迷宫测试中表现出记忆缺陷，但PDE4B基因活性降低的阿尔茨海默病小鼠的记忆没有受损。利用脑功能成像技术，研究小组发现，与阿尔茨海默病患者一样，阿尔茨海默病小鼠大脑中主要能量来源葡萄糖的代谢受到了损害。然而，PDE4B基因活性降低的AD小鼠在大脑中显示出健康的葡萄糖代谢水平。

为了了解其中的机制，研究人员接下来观察了大脑中的基因和蛋白质表达水平。研究发现，阿尔茨海默病小鼠的大脑炎症增加，就像在阿尔茨海默病患者中看到的那样，但PDE4B基因活性降低的阿尔茨海默病小鼠的炎症程度较低。与阿尔茨海默病病理相关的一系列其他蛋白质也出现了类似的效果。总的来说，这些数据表明，降低PDE4B活性可能是治疗阿尔茨海默病的一种有用方法，尽管需要更多的研究来验证靶向该酶的药物的使用。

来自利兹大学的首席研究员Steven Clapcote博士说:“在AD小鼠模型中，减少PDE4B酶的活性对记忆和葡萄糖代谢有深远的保护作用，尽管这些小鼠的大脑中淀粉样斑块的数量没有减少。”这提出了减少PDE4B活性不仅可以预防阿尔茨海默病，还可以预防其他形式的痴呆症，如亨廷顿氏病的认知障碍的前景。”

图2 用Barnes迷宫实验评估亚形态PDE4B对AppNL-G-F小鼠空间记忆的保护作用

来自兰开斯特大学的Neil Dawson博士是这篇论文的合著者之一，他表示:“这些结果为开发新的治疗方法提供了真正的希望，这将使阿尔茨海默病患者在未来受益。”有趣的是，只要将PDE4B活性降低27%，就能极大地挽救阿尔茨海默病小鼠的记忆、大脑功能和炎症。下一步是测试PDE4B抑制药物是否在AD小鼠模型中具有类似的有益作用，以测试它们对阿尔茨海默病的潜在功效。”

这项研究发表在《自然组合》杂志《神经精神药理学》上，并得到了登喜路医疗信托基金、BBSRC、英国阿尔茨海默氏症研究中心和土耳其科学技术研究委员会的支持。

参考资料

[1] Protective effect of PDE4B subtype-specific inhibition in an App knock-in mouse model for Alzheimer's disease