Nature子刊新研究确定肠道微生物途径为改善心脏病治疗的新靶标
摘要：克利夫兰诊所的研究人员在肠道微生物群如何与细胞相互作用导致心血管疾病方面有了重大发现。
克利夫兰诊所的研究人员在肠道微生物群如何与细胞相互作用导致心血管疾病方面有了重大发现。《自然通讯》的研究发现，由肠道细菌产生的废物，然后在肝脏中被吸收和形成的苯乙酰谷氨酰胺(PAG)，一旦进入循环，就会与心脏细胞上β -2肾上腺素能受体上以前未被发现的位置相互作用。
PAG与β -2肾上腺素能受体相互作用，影响心肌细胞收缩的力度，研究人员认为这一过程导致心力衰竭。研究人员发现，在临床前模型中，先前被认为与信号活动无关的β -2肾上腺素能受体的突变部分阻止了PAG抑制受体的功能。
图1 肠道微生物产生的苯乙酰谷氨酰胺是β2-肾上腺素能受体的内源性变构调节剂
这是由克利夫兰诊所勒纳研究所心血管和代谢科学主席、预防心脏病学联合部门负责人Stanley Hazen博士领导的一系列PAG研究中的最新研究。Hazen博士的实验室先前证明，受试者体内PAG循环水平升高与心力衰竭的风险增加有关，并导致心力衰竭患者的预后更差。他们还表明，肠道微生物PAG信号通路与许多心力衰竭相关特征和心血管疾病风险有机制联系。Hazen博士说，新的发现使我们更接近于治疗这一途径，以开发一种改进的治疗方法来预防心力衰竭。
阻断-2肾上腺素能受体是不完善的
一种常用的治疗心力衰竭和血压的心脏药物，被称为-受体阻滞剂，针对我们身体的“战斗或逃跑”反应。这种关键反应由肾上腺素能受体控制，是生存的基础;但是随着时间的推移，反复的战斗或逃跑会导致心脏的慢性损伤，导致心力衰竭的发展。Sathyamangla Prasad博士是这项研究的主要作者之一，他将自己在肾上腺素能受体和心力衰竭方面的专业知识贡献给了这项研究。
缓解心脏压力的标准治疗方法是使用-受体阻滞剂药物，它可以作为-2肾上腺素能受体的开关。为了激活“战斗或逃跑”通路，像肾上腺素这样的激素直接结合到- 2和能受体的定制槽中，就像钥匙滑入锁中一样。
受体阻滞剂也被设计成同样的锁孔，防止肾上腺素和其他激素与-2肾上腺素能受体结合。这反过来又会导致心率减慢，减轻心脏的压力，打开血管。本研究小组先前的研究发现，循环PAG水平与心力衰竭的存在和严重程度指数相关，PAG直接促进心力衰竭相关特征，包括心跳减弱。通过在临床前模型中使用一种常见的β受体阻滞剂，PAG对心力衰竭相关特征的不良影响被逆转，从而加强了PAG、心力衰竭和β肾上腺素能受体之间的联系。
图2 HEK293细胞中不同激动剂的cAMP剂量反应
新的PAG发现提供了其他潜在的治疗选择
目前的研究更深入地探讨了PAG如何与我们的β -肾上腺素能受体相互作用。Prasenjit Saha博士是第一作者，也是Hazen博士实验室的成员，他对β -2肾上腺素能受体的不同区域进行了突变，并测试了信号是否会与天然激素肾上腺素(也称为肾上腺素)一起发生。临床前试验表明，某些位置的突变使肾上腺素结合位点保持完整和功能，但突变受体不再受到PAG的负调控。
Hazen博士说，这些结果表明β -2肾上腺素能受体可以从第二个PAG结合位点进行调节，该位点作为肾上腺素信号通路的自定义“调光开关”。由于PAG与受体相互作用的位置与主要激素肾上腺素的位置不同，因此Hazen博士推断，它们可以单独靶向阻止有害的肠道微生物产生的PAG信号，同时仍然允许身体的天然肾上腺素信号通过。
Hazen博士说，他的研究小组的发现指出了一种全新的方法来开发调节-2肾上腺素能受体的药物——一种比目前市场上更微妙的调节。他们目前正致力于开发针对PAG通路及其与肾上腺素能受体相互作用的药物，作为治疗心血管疾病的一种新形式。
“β受体阻滞剂更有针对性地阻断来自肾上腺素能受体的有害信号，但允许健康信号通过，这将是一种治疗或预防心血管疾病风险的全新方法，”Hazen博士说。“这将有可能改善依赖-受体阻滞剂来缓解身体压力反应的患者的生活质量。”
参考资料
[1] Gut microbe-generated phenylacetylglutamine is an endogenous allosteric modulator of β2-adrenergic receptors
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