Nature Cancer：肿瘤细胞分泌的EV-DNA作为一种“危险”信号，促进抗转移性免疫反应

来源：作者：人气：-发表时间：2024-12-06 14:01:00【大中小】

摘要：根据研究人员领导的一项研究，由肿瘤细胞分泌的特殊包装DNA可以引发免疫反应，抑制肿瘤向肝脏的转移扩散。

根据威尔康奈尔医学院、纪念斯隆凯特琳癌症中心和韩国延世大学的研究人员领导的一项研究，由肿瘤细胞分泌的特殊包装DNA可以引发免疫反应，抑制肿瘤向肝脏的转移扩散。这一发现提高了对癌症进展和抗癌免疫的科学认识，并可能产生新的临床工具来评估和降低转移风险。

在12月3日发表在《自然癌症》杂志上的这项研究中，研究人员检查了癌细胞分泌的被称为细胞外囊泡（EVs）的小胶囊包装的短链DNA。所有细胞都利用EV分泌蛋白质、DNA和其他分子，肿瘤细胞是特别活跃的EV分泌者。这些ev包装分子的生物学功能仍在探索中，但在这种情况下，研究人员发现，在各种癌症类型中，肿瘤细胞分泌的EV-DNA作为一种“危险”信号，激活肝脏中的抗肿瘤反应，降低肝脏转移的风险。

图1 EV-DNA的独特结构配置启动库普弗细胞介导的抗肿瘤免疫，以防止转移进展

“最初，我们假设更多的肿瘤EV-DNA意味着更糟糕的预后，但我们惊讶地发现相反，”研究的资深作者David Lyden博士说。

该研究的其他共同作者是延世大学医学院副教授Han Sang Kim博士，和纪念斯隆凯特琳癌症中心的Yael David和Jacqueline Bromberg。这项研究的第一作者是助理研究员Inbal Wortzel博士。

Lyden博士及其同事在先前的研究中发现，肿瘤细胞从整个基因组中分泌EV-DNA片段，包括与癌症相关的突变片段。在这项新研究中，他们对肿瘤EV-DNA进行了更全面的研究，并在早期实验中发现了一些意想不到的东西。

Wortzel博士说：“我们曾假设这种DNA是以‘裸’链的形式存在，但我们惊讶地发现，它主要是包裹在一种叫做组蛋白的支持蛋白上，就像在染色体上一样。”

在David博士实验室的帮助下，研究人员确定这些组蛋白有一组独特的修饰，暗示EV-DNA具有特定的信号功能。

研究小组还确定了几个有助于调节EV-DNA包装的基因，并发现当其中一个基因APAF1缺失时，肿瘤细胞分泌的EV-DNA数量急剧减少。

图2 EV-DNA来源于基因组DNA

Lyden博士及其同事最近的其他研究表明，癌细胞可以分泌ev包装的蛋白质和脂肪酸，使肝脏更适合转移性肿瘤的发展。因此，研究小组怀疑肿瘤分泌的EV-DNA也会促进转移。然而，在胰腺癌和结直肠癌动物模型中，提高肿瘤EV-DNA水平可降低转移风险，而通过基因缺失APAF1降低肿瘤EV-DNA水平可大大提高转移风险。

“我们还发现，在结直肠癌患者中，与那些EV-DNA水平较高的患者相比，那些在诊断时肿瘤中EV-DNA水平较低的患者更有可能在以后发生肝转移，”Kim博士说。

研究人员发现，肿瘤EV-DNA被称为库普弗细胞的肝脏驻留免疫细胞所吸收，这些细胞受到EV-DNA损伤标记的刺激，组织免疫细胞簇，抵抗肝转移。

“这是一种以前从未被描述过的肿瘤抑制机制，我们认为，通过分泌更少的EV-DNA，可以关闭它的癌症有更好的扩散机会，”Wortzel博士说。

研究人员现在希望开发一种基于EV-DNA的转移风险预后测试，以及一种疫苗样疗法，以增强肿瘤EV-DNA信号传导并抑制早期癌症患者的转移。

参考资料

[1] Unique structural configuration of EV-DNA primes Kupffer cell-mediated antitumor immunity to prevent metastatic progression