Science：科学家们设计了一种变通方法，提高了对流感疫苗的反应
摘要：科学家们将标准流感疫苗中的四种分子拼接在一起，可以确保对所有这些分子都产生免疫反应。
斯坦福大学医学院的科学家们设计了一种方法，使我们的季节性流感疫苗更有效，并可能保护我们免受具有大流行潜力的新流感变种的侵害。在12月20日发表在《科学》杂志上的一项研究中，他们已经在培养的人类扁桃体组织中证明了这种方法是有效的。
流感季节即将来临，流感可不是闹着玩的。每年，流感病毒导致数十万人死亡，数百万人住院。我们中的许多人接种的季节性流感疫苗就是为了防止这种情况发生，通过给我们的免疫系统一个提示，加速它与病毒战斗的准备。这种反应的一个关键组成部分是抗体的产生：一种特殊的蛋白质，它可以选择性地与目标病毒结合，就像一块拼图与隔壁的病毒结合一样，当这种结合足够紧密并在正确的位置时，它可以阻止病毒进入我们的细胞并在细胞内复制。
图1 营养驱动的组蛋白编码决定了疲惫的CD8+T细胞命运任何经典的疫苗都会以一种不具威胁性的方式，向免疫系统的不同细胞展示一种或多种病原体引起免疫系统的生化特征或抗原，这些细胞的工作是仔细记录和记忆属于感兴趣的病原体的特定抗原——疫苗的目标。当真正的事情发生时，这种记忆将会启动，唤醒那些原本处于休眠状态的免疫细胞，让它们跳起来，打掉害虫的光芒——最好是在害虫入侵任何细胞之前。
流感病毒布满了分子钩子，用来锁定我们呼吸道和肺部的脆弱细胞。这种被称为血凝素的钩状分子是流感疫苗中的主要抗原。
标准的流感疫苗含有四种血凝素的混合物——四种常见的流行流感亚型各一种。我们的目标是保护我们免受这些亚型最终从我们的鼻孔溜出来并在我们的气道中居住的伤害。
然而，疫苗的功效并没有达到预期的那么高。微生物学和免疫学教授、伯特和马里恩·埃弗里家族免疫学教授马克·戴维斯博士说，近年来，它的有效性在20%到80%之间。
该研究的资深作者戴维斯说，这在很大程度上是因为许多接种疫苗的人无法产生足够的抗体来对抗疫苗中所代表的一种或多种亚型。主要作者是Vamsee Mallajosyula博士，戴维斯实验室的基础科学研究助理。
戴维斯说，奇怪的是，我们大多数人只对其中一种产生强烈的抗体反应。但他和他的同事们已经找到了发生这种情况的原因，并找到了一种方法，迫使我们的免疫系统对所有四种亚型都产生强烈的抗体反应。这可能会使疫苗的能力发生巨大变化，使我们免受流感感染的影响，即使是轻微的后果，更不用说更严重的后果了。
它是如何工作的
戴维斯说，人们普遍认为，个体的免疫反应部分是由于免疫学家戏称的“原始抗原原罪”。“我们的想法是，我们第一次接触流感感染，就容易对感染病毒所属的任何亚型产生反应。随后的流感暴露，无论现在是哪种病毒亚型攻击我们，都将触发对第一种亚型的优先甚至排他性反应。”人们一直认为，从免疫学角度来说，我们的一生都是由最初的遭遇决定的，不管现在是哪种亚型困扰着我们。
但事实并非如此。Mallajosyula进行的一项分析表明，主要是我们的基因，而不是我们的第一次接触，促使我们的免疫系统对流感疫苗的四种亚型中的一种或另一种产生抗体反应。Mallajosyula发现大多数人对不同流感亚型（免疫学家称之为“亚型偏见”）的免疫反应不均匀，包括77%的同卵双胞胎和73%的新生儿，他们以前没有接触过流感病毒或流感疫苗。
戴维斯的研究小组已经找到了一种方法，可以欺骗我们的免疫系统，使其注意到疫苗中所代表的所有四种亚型。下面是它的工作原理。
B细胞——作为我们身体抗体工厂的免疫细胞——对于自己制造的抗体种类非常挑剔。一个单独的B细胞只能产生一种抗体，只适合一种或很少的抗原形状。B细胞对它所关注的抗原也同样挑剔：也就是说，B细胞的抗体会粘附在哪种抗原上。当这种抗原出现时，B细胞识别它并将其吞噬。
这是第一步。
接下来，B细胞将抗原切成称为多肽的小条，并将其展示在其表面，以供巡游的辅助T细胞检查。辅助T细胞的后续刺激服务对于将显示抗原的B细胞转变为喷射抗体的B细胞至关重要。
辅助性T细胞和B细胞一样挑剔。辅助T细胞只会将它的星尘撒在显示抗原衍生肽的B细胞上，而特定的T细胞会对这种肽做出反应——即使这样，也只有当这种肽被B细胞产生的无数种类的匹配分子珠宝盒中的一个抓住时。
但不同的肽需要不同的珠宝盒。而且，取决于他们在基因抽签中的运气，人们对这些专门的珠宝盒的储备因人而异，这使得我们中的许多人拥有大量与一种流感亚型血凝素肽相匹配的珠宝盒，但与另一种流感亚型的肽相匹配的珠宝盒要少得多。
在标准的流感疫苗配方中，与四种常见亚型相对应的四种抗原在混合物中作为单独的颗粒递送。为了克服亚型偏见，Davis、Mallajosyula和他们的同事将这四种抗原缝合在一起。他们设计了一种疫苗，其中四种血凝素品种在分子基质支架上化学连接。这样，任何B细胞识别并开始摄取疫苗的四种血凝素中的一种或另一种，最终吞噬整个基质，并在其表面显示所有四种抗原的片段，说服免疫系统对所有抗原做出反应，尽管它倾向于不做出反应。
强迫B细胞“吃西兰花”——内化所有四种血凝素亚型，而不仅仅是味道最好的一种——有效地增加了B细胞表面显示每一种血凝素衍生肽的数量，尽管B细胞的珠宝盒分子库存不均匀，比例仍然扭曲。
反过来，这使得辅助性T细胞更有可能偶然发现它们喜欢讨厌的抗原样本。它们兴奋起来，开始疯狂地繁殖，向任何显示这种抗原的B细胞发散，并刺激它们产生抗体。这些被选中的B细胞也会增殖，最终产生大量抗体，这些抗体可能会阻止流感病毒（无论其亚型如何）的传播。
人类扁桃体类器官
Davis、Mallajosyula和他们的同事测试了他们的四抗原疫苗结构，他们把疫苗放入含有人类扁桃体类器官的培养基中——活体淋巴组织来自从扁桃体炎患者身上提取的扁桃体，然后分解。在实验室培养皿中，组织自发地重组成小的扁桃体球体，每个扁桃体球体都是一个“迷你体”，就像淋巴结一样，是制造抗体的理想环境。
果不其然，这些类器官中的B细胞能够识别四种连在一起的血凝素分子中的任何一种，它们吞下了整个基质，并有可能显示出所有四种亚型的一部分，从而招募更多的辅助T细胞来启动它们的激活。结果是对所有四种流感病毒株都有固体抗体反应。
人们相当担心一种病毒株可能导致下一次毁灭性的大流行：即禽流感或“禽流感”，最近在加利福尼亚州、德克萨斯州和美国其他地区的废水和牛奶中发现了这种病毒。虽然这种类型的流感还不能轻易在人与人之间传播，但它可能会发生变异，从而获得这种能力，因此被认为是一种潜在的主要风险。
科学家们进一步表明，他们可以通过将四种季节性抗原与禽流感血凝素连接起来的五抗原结构接种扁桃体类器官，从而大大增强抗体对禽流感的反应，而不是仅接种禽流感血凝素或将其与四种不同结构的季节性抗原结合起来的疫苗，从而获得不温不火的反应。
戴维斯说：“以这种方式克服亚型偏见可以产生更有效的流感疫苗，甚至可以扩展到导致禽流感的毒株。”“禽流感很可能引发下一次病毒大流行。”
Davis和Mallajosyula是斯坦福大学技术许可办公室申请的一项专利的共同发明人，该专利与他们的偶联抗原方法有关。
辛辛那提大学医学院的研究人员对这项工作做出了贡献。
参考资料
[1] Coupling antigens from multiple subtypes of influenza can broaden antibody and T cell responses
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