Science：真的没想到，RNA:DNA这种特殊“三明治”结构与情绪体验密切相关

来源：作者：人气：-发表时间：2024-12-25 12:54:00【大中小】

摘要：研究人员在《科学》杂志上报告说，被称为r环的特殊遗传结构控制着一种关键基因的表达。

南卡罗来纳医科大学的一组神经科学研究人员在《科学》杂志上报告说，他们在临床前模型中发现了一种新的基因调节机制，这种机制与情绪体验的行为适应有关。尽管这种适应对生存至关重要，但对于某些精神疾病患者来说，它们可能会成为问题。了解导致适应不良行为的基因变化可能有助于科学家开发更好的RNA疗法来治疗脑部疾病。

研究团队包括神经科学系助理教授Makoto Taniguchi博士、神经科学系教授兼系主任Christopher Cowan博士和Rose Marie Akiki等人。在美国国立卫生研究院的资助和南卡罗来纳州临床与转化研究所的试点资助下，研究人员开始了解临床相关的情绪体验，包括慢性压力和药物使用，是如何导致行为上的长期变化的。最终，他们的研究结果表明，这种基因调控机制的缺失导致小鼠药物寻找减少，对压力的适应能力增强。

图1 长的非编码eRNA形成R环，以塑造情绪体验诱导的行为适应

Cowan说：“通过了解这一过程，我们希望能更好地了解大脑的变化是如何导致行为上的不适应变化的。我们还可以提高我们对大脑如何工作以及情绪和情感相关经历如何帮助塑造大脑回路的基本理解。”

科学家们早就知道，我们的经历会引起大脑的变化，从而改变我们的行为方式。但这些变化究竟是如何发生的呢？这要从我们的基因说起。

一个人体内的所有细胞基本上都含有相同的基因，但不同的基因可以在不同的时间被激活。这种可变性使我们的身体能够适应不断变化的环境。重要的是，超过一半的人类基因组致力于产生一种特定类型的调节分子，这种分子有助于控制关键蛋白质编码基因的开启时间和地点。这些被称为长链非编码RNA （lncRNAs）的调节分子在抑郁症和物质使用障碍患者中有所不同。

MUSC研究人员专注于长链非编码增强子RNA (Inc-eRNA)，这是一种与靶基因调控区域相互作用的特定类型的lncRNA。在与特定基因结合后，Inc-eRNA可以形成独特的结构，称为r环，以帮助控制这些基因。

MUSC研究小组研究了一种名为NPAS4的基因，该基因与压力引起的快感缺乏症（或在曾经令人愉快的活动中缺乏快乐）和药物引起的复发有关。他们的研究首次证明了r环在控制由情绪体验引起的行为变化中的作用。

r环可以通过在靶基因的调控区域形成RNA:DNA“三明治”来帮助打开特定的基因。在NPAS4基因的案例中，r环似乎有助于将增强子区域（包括打开基因的指令，位于一定距离）与基因主体（包括重要的基因启动子区域）结合在一起，这允许基因在响应经验时被打开。

Cowan说：“通过将增强子和启动子在空间和时间上结合在一起，r环似乎促进了它们之间的相互作用，并推动了启动基因的反应。”

在应对情绪体验时，有些人比其他人更挣扎，这可能导致适应不良行为的发展。例如，亲人的死亡是一种非常难以处理的经历，可能会导致一些人患上抑郁症，而另一些人则能够与他们的损失和平相处。研究人员在老鼠身上分析的具体行为是可卡因寻求和对慢性压力的反应，因为这些都是临床上对特定情绪体验的相关反应。

当研究人员阻断大脑伏隔核区域NPAS4基因前R环的形成时，他们发现老鼠没有表现出对可卡因的偏好。当在前额叶皮层进行类似的操作时，小鼠没有产生模仿应激性快感缺乏的行为。这些发现表明，NPAS4基因上的lnc- erna和相关的r环是大脑中一个重要的过程，通过这个过程，情绪体验可以产生与物质使用或情绪障碍相关的行为。

发现相关基因的细胞不到100个

Akiki说：“你需要改变基因基础，改变一切是如何工作的，什么在被转录，什么在细胞中形成，以形成更强大的神经回路，这是行为的基础。”

研究人员关注的lnc-eRNA在物种中高度保守，这证明了这种调节分子的进化相关性。事实上，在其他类型的细胞中也发现了r环。已知r环与erna的形成是免疫系统中产生免疫的重要机制。

Akiki推测，r环可能与神经回路适应经验引起的变化的能力有关。

“我不认为进化会支持神经元的不同机制，”她说。“我们发现，神经元就像免疫细胞一样，可以通过形成r环来对刺激做出反应。”

未来，研究小组希望了解这种基因调节机制在大脑中的普遍存在程度。

“如果这真的是一个普遍的机制，我们想看看它有多稳定，以及它在病理条件下是如何被破坏的。”

这种新发现的遗传机制可能有助于我们对生活中重要情感经历的反应方式。最终，这一发现有助于加深我们对大脑如何解释经验以影响适应性行为的理解。

Cowan说：“这是一种思考基因如何开启的新方法。”

通过加深对导致行为改变的基本遗传过程的理解，本文的发现可能会为基于rna的治疗精神疾病的新应用提供信息。

参考资料

[1] A long noncoding eRNA forms R-loops to shape emotional experience–induced behavioral adaptation