Nature里程碑成果：首次证明了“坏”胆固醇如何从血液中被清除的机制

来源：作者：人气：-发表时间：2024-12-31 14:04:00【大中小】

摘要：这一发现可能会导致针对心血管疾病的更有针对性的治疗方法。

美国国立卫生研究院（NIH）的科学家们在了解“坏”胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在体内积累背后的机制方面取得了一个重要的里程碑成果。研究人员首次证明了低密度脂蛋白中的主要结构蛋白如何与其受体相互作用，从而启动低密度脂蛋白从血液中清除的过程。他们还确定了这一过程中断的后果。

发表在《自然》杂志上的这一研究发现，增强了我们对低密度脂蛋白如何导致心脏病的认识。心脏病是世界范围内死亡的主要原因，并可能为更有针对性的低密度脂蛋白降低疗法铺平道路，比如个性化的他汀类药物治疗，以提高其有效性。

图1 低密度脂蛋白受体结合的载脂蛋白B100的结构

低密度脂蛋白与心血管疾病之间的联系 “低密度脂蛋白是心血管疾病的主要驱动因素之一，每33秒就有一人死亡，所以如果你想了解你的敌人，你想知道它是什么样子的，”Alan Remaley医学博士说，他是该研究的资深作者之一。

到目前为止，科学家们还无法可视化低密度脂蛋白的结构，特别是当它与受体（一种被称为LDLR的蛋白质）连接时会发生什么。通常，当LDL与LDLR结合时，从血液中清除LDL的过程就开始了。但基因突变会阻止这种作用，导致低密度脂蛋白在血液中积聚，并以斑块的形式沉积在动脉中，从而导致动脉粥样硬化，这是心脏病的前兆。

在这项新研究中，研究人员使用高端技术来了解在该过程的关键阶段发生了什么，并从新的角度看待低密度脂蛋白。

图2 LDL、LDLR和legobody的生化特征

美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所传染病实验室结构病毒学科主任Joseph Marcotrigiano博士解释说：“低密度脂蛋白体积巨大，大小不一，使其非常复杂。从来没有人达到过我们这样的分辨率。我们可以看到如此多的细节，并开始揭示它在体内是如何工作的”。

先进的技术揭示新的见解

利用称为冷冻电子显微镜的先进成像技术，研究人员能够看到低密度脂蛋白与低密度脂蛋白结合时的结构蛋白的整体。然后，利用人工智能驱动的蛋白质预测软件，他们能够对结构进行建模，并找到导致低密度脂蛋白增加的已知基因突变。该软件的开发人员没有参与这项研究，但他们最近获得了2024年诺贝尔化学奖。

研究人员发现，许多与低密度脂蛋白和低密度脂蛋白连接位置有关的突变与一种被称为家族性高胆固醇血症（FH）的遗传性疾病有关。FH的特点是身体在细胞中吸收低密度脂蛋白的过程中存在缺陷，患有FH的人体内的低密度脂蛋白水平极高，很可能在很小的时候就患上心脏病。他们发现fh相关的变异倾向于聚集在LDL的特定区域。

这项研究结果可能为开发靶向治疗开辟新的途径，旨在纠正这些由突变引起的功能失调的相互作用。但同样重要的是，研究人员说，他们也可以帮助那些没有基因突变，但胆固醇高且服用他汀类药物的人，他汀类药物通过增加细胞中的低密度脂蛋白来降低低密度脂蛋白。研究人员说，通过精确地了解低密度脂蛋白与低密度脂蛋白结合的位置和方式，他们现在可以针对这些连接点设计降低血液中低密度脂蛋白的新药。

参考资料

[1] Structure of apolipoprotein B100 bound to the low-density lipoprotein receptor