《Nature》免疫系统“自毁”：GZMK激活补体引发炎症的全新机制

来源：作者：人气：-发表时间：2025-02-08 10:44:00【大中小】

摘要：免疫系统配备最强大的防御机制之一是补体系统。

我们的免疫系统配备了一系列防御措施，旨在检测和消除有害威胁。其中最强大的防御机制之一是补体系统——一组在我们身体里巡逻的蛋白质，时刻警惕着感染或受伤的迹象。如今，在补体系统首次被描述 100 多年后，麻省总医院布里格姆的研究人员发现，一种名为颗粒酶 K（GZMK）的蛋白质会通过激活补体系统来攻击我们自身的组织，从而导致组织损伤和炎症。他们的发现不仅重塑了人们对补体系统一个多世纪以来的理解，还开辟了新的治疗途径，能够专门阻断自身免疫性和炎症性疾病患者体内这种有害的途径。该研究结果发表在《自然》杂志上。

图1 颗粒酶K激活整个补体级联反应

“我们发现了一种激活补体系统的新方法，这种激活是由炎症组织中丰富的细胞产生的酶驱动的，具有重要的临床意义。我们的工作突出了 GZMK 作为抑制多种疾病补体激活的有希望的治疗靶点。与广泛抑制补体激活的传统疗法不同，靶向这个目标可以保留补体的抗微生物功能，同时特异性地抑制慢性炎症组织中的这种有害途径。”哈佛医学院医学讲师、布莱根妇女医院风湿病、炎症和免疫科Brenner实验室博士后 Carlos A. Donado 博士说道，他也是该研究的主要作者。

这项工作是在哈佛医学院布里格姆医学教授Michael Brenner博士的实验室进行的，其研究动机源于Brenner小组早些时候一个令人信服的观察结果：类风湿关节炎患者炎症滑膜中的大多数 CD8+ T 细胞——以及各种炎症疾病的受影响器官——会产生 GZMK，这是一种功能不明的蛋白质。有趣的是，其他研究小组也发现，在神经退行性疾病、心血管疾病、癌症患者的病变组织中，甚至在老年人中，同样的细胞群也高度富集。鉴于这些细胞及其产生的 GZMK 在炎症组织中广泛存在，研究小组怀疑它们可能在驱动炎症组织损伤中起着根本作用。

为了探索这一点，他们分析了 GZMK 的蛋白质序列，并将其与其他人类蛋白质进行比较，以寻找其功能的线索。通过一系列实验，他们证明 GZMK 能够激活整个补体级联反应，产生驱动炎症、招募免疫细胞和导致组织损伤的复杂效应。

图2 代表性流式细胞术门控

他们的研究进一步揭示，在人类类风湿关节炎滑膜中，GZMK 在补体激活丰富的区域富集。在两种独立的类风湿性关节炎和牛皮癣样皮炎动物模型中，与 GZMK 正常表达的小鼠相比，GZMK 基因敲除的小鼠明显免受疾病的侵害，表现出关节炎、皮炎和补体激活的减少。“这些发现强调了 GZMK 介导的补体激活在驱动疾病中的关键作用，并强调了针对这一途径的广泛转化潜力，有望为多种疾病状态提供新的治疗策略。”共同主要作者 Erin Theisen 医学博士表示。

资深作者 Michael B. Brenner 医学博士说：“我们的研究结果为慢性炎症如何在自身免疫和炎症性疾病中触发和维持提供了新的见解。展望未来，我们将继续研究这一途径对各种疾病的影响，并积极开发针对 GZMK 的抑制剂，希望为患有自身免疫性和炎症性疾病的患者提供新的靶向治疗方案。”

参考资料

[1] Granzyme K activates the entire complement cascade