《Nature》斯坦福大学发现天然减肥分子，抑制食欲有望替代“Ozempic”且无副作用

来源：作者：人气：-发表时间：2025-03-10 16:42:00【大中小】

摘要：研究人员利用人工智能筛选了20,000个人类蛋白编码基因中的典型前激素转化酶切割位点。

斯坦福大学医学院的研究人员发现了一种天然存在的分子BRP，其在抑制食欲和减少体重方面与司美格鲁肽（商品名Ozempic）相似，但在动物实验中未出现如恶心、便秘和显著肌肉流失等药物副作用。

新发现的分子BRP通过一条独立但类似的代谢途径发挥作用，并激活大脑中不同的神经元，似乎提供了一种更具针对性的体重减少方法。司美格鲁肽作用的受体不仅存在于大脑，还存在于肠道、胰腺和其他组织，因此Ozempic具有广泛的效果，包括减缓食物在消化道的移动和降低血糖水平。相比之下，BRP似乎专门作用于控制食欲和代谢的下丘脑。

图1 激素原裂解预测揭示了一种非肠促胰岛素抗肥胖肽

该发表在《Nature》杂志文章的主要作者包括资深研究科学家Laetitia coasolo博士。

该研究的资深作者、病理学助理教授Katrin Svensson博士表示，semaglutide靶向的受体存在于大脑中，但也存在于肠道、胰腺和其他组织中。这就是为什么Ozempic具有广泛的作用，包括减缓食物通过消化道的运动和降低血糖水平。相比之下，BRP似乎只作用于控制食欲和新陈代谢的下丘脑。

但BRP的发现得益于人工智能技术的应用。

如果没有人工智能来筛选一种叫做原激素（prohormones）的蛋白质，这项研究是不可能完成的。原激素是一种生物惰性分子，当它们被其他蛋白质切割成更小的肽片段时，就会变得活跃起来；这些多肽中的一些然后作为激素调节复杂的生物结果，包括大脑和其他器官的能量代谢。

每个原激素可以以多种方式分裂，以产生过多的功能肽子代。但是，用传统的蛋白质分离方法，很难从蛋白质降解和加工的大量自然副产品的生物汤中挑选出肽激素（相对罕见）。

研究人员将重点放在了原激素转化酶1/3上，该酶能在特定的氨基酸序列上分离原激素，已知与人类肥胖有关。其中一种肽产物是胰高血糖素样肽1 (GLP-1)，它能调节食欲和血糖水平。semaglutide通过模仿GLP-1在体内的作用而起作用。研究小组求助于人工智能来帮助他们识别参与能量代谢的其他肽。

肽预测

研究人员没有手动从组织中分离蛋白质和多肽，也没有使用质谱等技术来识别成千上万的多肽，而是设计了一种计算机算法，他们将其命名为肽预测器，以识别所有20,000个人类蛋白质编码基因中典型的激素原转化酶切割位点。然后他们把注意力集中在编码细胞外分泌的蛋白质的基因上——这是激素的一个关键特征——这些蛋白质有四个或更多可能的切割位点。这样做将搜索范围缩小到373个原激素，这是一个可以控制的数字，可以筛选它们的生物效应。

图2 肽预测器映射了一大组经过蛋白水解处理的人类肽

“这个算法绝对是我们发现的关键，”Svensson说。

Peptide Predictor预测，激素原转化酶1/3将从373个蛋白中产生2683个独特的肽。Coassolo和Svensson专注于可能在大脑中具有生物活性的序列。他们筛选了包括GLP-1在内的100种多肽，以检测其激活实验室培养的神经细胞的能力。

正如预期的那样，GLP-1肽对神经元细胞有强大的作用，其活性比对照细胞增加了三倍。但是一种仅由12个氨基酸组成的小肽使细胞的活性比对照组提高了10倍。研究人员将这种肽命名为BRP，基于它的母体原激素，BPM/视黄酸诱导神经特异性2，或BRINP2 （BRINP2相关肽）。

当研究人员在瘦小鼠和迷你猪身上测试BRP的效果时（它们比小鼠更能反映人类的新陈代谢和饮食模式），他们发现，在喂食前肌肉注射BRP，在这两种动物模型中，在接下来的一个小时内，BRP的摄取量减少了50%。每天注射BRP的肥胖小鼠在14天内平均减少了3克——几乎完全是由于脂肪的减少——而对照组动物在同一时期增加了3克左右。小鼠还表现出改善的葡萄糖和胰岛素耐受性。

对小鼠和猪的行为研究发现，在治疗动物的运动、饮水、焦虑行为或粪便产生方面没有差异。对生理和脑活动的进一步研究表明，BRP激活的代谢和神经元通路与GLP-1或semaglutide激活的通路不同。

研究人员希望进一步识别BRP的细胞表面受体，并探索其作用机制。他们还计划开发延长BRP作用时间的方法，以便在人体中实现更便捷的给药方案。Svensson表示：“我们迫切希望了解BRP在人体中的安全性和有效性，这可能是治疗肥胖的突破性进展。”

参考资料

[1] Bispecific antibodies targeting the N-terminal and receptor binding domains potently neutralize SARS-CoV-2 variants of concern


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