Nature Genetics：肿瘤转移过程中会积累更多的拷贝数变异，而不是突变

来源：作者：人气：-发表时间：2025-06-04 12:42:00【大中小】

摘要：研究人员发现，肿瘤会随着时间的推移而演化，并且转移灶往往会积累更多的拷贝数变异，而不是突变。

当癌症进展或转移时，选择压力的存在迫使肿瘤的遗传图谱发生变化，其中突变和拷贝数变异不断积累。

近日，纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）和威尔康奈尔医学院等机构的研究人员分析了3,732名癌症患者的基因组图谱，这些患者覆盖了20多种原发性肿瘤类型，并接受了多次肿瘤活检。

图1 纵向多部位采样揭示肿瘤转移扩散中的突变与拷贝数演化

研究人员发现，肿瘤会随着时间的推移而演化，并且转移灶往往会积累更多的拷贝数变异，而不是突变。这项研究成果于6月2日发表在《Nature Genetics》杂志上。

尽管突变和拷贝数变化都与患者的预后较差相关，但它们对免疫原性的影响却截然相反：突变数量的增加会产生更多具有免疫原性的新抗原，而拷贝数不稳定性的增加则与免疫逃逸有关。

研究团队利用MSK-IMPACT靶向新一代测序组合，分析了3,272名癌症患者的8,171份样本，这些患者于2015年4月至2021年11月期间在纪念斯隆凯特琳癌症中心接受治疗。

这些病例存在淋巴结、肝脏、肺部、骨骼、脑部或其他身体部位的转移。其中，他们收集了1,509名患者的原发性和转移性肿瘤样本。对于1,013名个体，他们分析了多次收集的原发性肿瘤样本，而对于剩下的1,210名患者，他们分析了多份转移性肿瘤样本。

“利用晚期癌症患者的原发性和转移性匹配样本，我们观察到，在远端转移的过程中，正选择似乎更倾向于突变和拷贝数复杂性更高的肿瘤亚克隆，” 作者写道。

研究人员发现，与原发性肿瘤相比，转移性肿瘤的肿瘤突变负荷（TMB）小幅增加，尤其是在乳腺癌、前列腺癌或胰腺癌引起的转移中。

图2 肿瘤突变负荷与基因组改变比例之间的相关性

然而，拷贝数变异（CNA）在远端转移过程中似乎发挥了比TMB更显著的作用。例如，研究人员在28%的转移性肿瘤中检测到新发的基因组加倍事件，并在11%的病例中观察到9号染色体短臂（9p）区域（含抑癌基因CDKN2A）的缺失。

第一作者、纪念斯隆凯特琳癌症中心的Karena Zhao博士表示：“基因组加倍让癌细胞能够分散风险，创建更多的基因拷贝，这样当一个拷贝发生突变或缺失时，另一个拷贝仍能保持完整。这增加了肿瘤细胞的适应能力、生存能力和耐受治疗的能力。”

他们还观察到，人类白细胞抗原（HLA）基因及其他与抗原呈递相关的基因也发生了遗传改变，这些改变有助于免疫逃逸。在接受免疫治疗的患者中，拷贝数变异的增加（而不是突变负荷增加）与免疫逃逸有关。

“其中一些促进免疫逃逸的变异在复发性或转移性癌症中较为常见，且与免疫治疗策略（如过继细胞转移和免疫检查点阻断）的耐药性相关，” 作者解释说。

“因此，全新的治疗策略（包括全身细胞毒性治疗、改变免疫微环境的靶向治疗，或恢复HLA的功能）对于实现转移性癌症患者的持久肿瘤反应至关重要。”

参考资料

[1] Longitudinal and multisite sampling reveals mutational and copy number evolution in tumors during metastatic dissemination


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此文关键字：肿瘤拷贝数变异