双靶点mTORC1/2抑制剂onatasertib联合PD-1抗体toripalimab治疗晚期实体瘤的多中心I/II期临床研究

来源：作者：人气：-发表时间：2025-06-26 15:42:00【大中小】

摘要：研究创新性地开展双靶点mTORC1/2抑制剂onatasertib联合PD-1抗体toripalimab的I/II期临床试验（TORCH-2）。

研究背景与科学问题

免疫检查点抑制剂(CPI)虽革新了肿瘤治疗格局，但PD-1/PD-L1抗体单药治疗仅能使部分患者获益。在宫颈癌领域，即使PD-L1阳性患者接受pembrolizumab治疗的客观缓解率(ORR)不足20%，而PD-L1阴性患者几乎无响应。与此同时，PI3K-AKT-mTOR通路的异常激活在多种肿瘤中被证实可促进免疫逃逸，临床前研究显示mTOR抑制剂能通过调节肿瘤微环境(TME)增强PD-1抗体疗效，但缺乏临床证据支持。

为解决这一转化医学难题，由四川大学华西医院领衔的研究团队开展了全球首个mTORC1/2双靶点抑制剂onatasertib（CC-223）联合PD-1抗体toripalimab的I/II期临床试验（TORCH-2/NCT04337463），成果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

图1 关于双重TORC1/2抑制剂onatasertib联合PD-1抗体特瑞普利单抗治疗晚期实体肿瘤的多中心1/2期研究

关键技术方法

采用多中心、开放标签的"3+3"剂量递增联合扩展设计，纳入46例晚期实体瘤患者（45.7%为宫颈癌）。给药方案为onatasertib（15/20/30 mg QD）口服联合toripalimab（240 mg Q3W）静脉注射，主要评估安全性（CTCAE v5.0）、药代动力学(PK)和疗效（RECIST 1.1）。通过免疫组化检测PD-L1表达（TPS≥1%为阳性），采用Kaplan-Meier法分析生存数据。

研究结果

安全性结果

未观察到剂量限制性毒性(DLT)，最常见3-4级治疗相关不良事件(TEAE)为淋巴细胞减少(23.9%)和皮疹(19.6%)。30 mg组因毒性导致的剂量调整更频繁，15 mg组平均治疗持续时间最长（43.6周）。

药代动力学特征

10例患者的PK分析显示，toripalimab联合给药未显著改变onatasertib的血浆浓度-时间曲线，提示无临床意义的药物相互作用。

疗效数据

全人群ORR达26.1%，疾病控制率(DCR)73.9%，中位PFS 4.3个月。宫颈癌亚组表现突出：

无论PD-L1状态，ORR 52.4%（PD-L1阴性41.7% vs 阳性66.7%）

DCR 90.5%，中位PFS 5.8个月

15 mg剂量组疗效最优：ORR 60%，中位PFS 7.8个月

PD-L1表达相关性

PD-L1阳性与阴性患者的中位PFS无显著差异（5.5 vs 4.3个月），突破现有免疫治疗依赖PD-L1筛选的局限。