免疫细胞重编程中的代谢检查点：通过免疫代谢重定向实现癌症治

来源：作者：人气：-发表时间：2025-08-04 12:36:00【大中小】

摘要：　本综述深入探讨了免疫代谢在肿瘤微环境(TME)中的关键作用。

免疫细胞代谢在调节细胞增殖、分化和功能反应中发挥着关键作用，共同塑造着肿瘤微环境（TME）内的免疫应答。近期的研究进展日益凸显了免疫细胞多样化的代谢表型及其与肿瘤动态之间复杂的相互作用。免疫细胞代谢展现出显著的可塑性，使得代谢网络能够根据外部刺激精确地调控免疫细胞的行为。此外，在免疫代谢学研究中，代谢特征与免疫细胞命运、活化状态及功能之间的强关联性已被反复阐明。因此，靶向被称为“代谢检查点”的代谢网络，以重编程免疫细胞表型并增强抗肿瘤免疫力，为临床转化带来了重大希望。本综述总结了多层面代谢检查点的最新研究进展，重点探讨了代谢检查点如何调控免疫学效应及癌症进展。最后，文章探讨了靶向代谢检查点的潜在策略，以期为免疫治疗领域启发创新方法。

免疫代谢与肿瘤微环境的博弈

免疫细胞代谢在肿瘤微环境(TME)中扮演着决定性角色。不同于传统观点将代谢视为能量供应的被动过程，最新研究揭示代谢网络主动调控着免疫细胞的增殖、分化和功能应答。这种代谢可塑性为癌症免疫治疗提供了全新靶点。

图1 免疫细胞重塑中的代谢检查点：重编程免疫代谢用于癌症治疗

代谢压力下的肿瘤战场

TME是一个营养匮乏、缺氧、酸性的恶劣环境。癌细胞通过Warburg效应大量消耗葡萄糖，产生乳酸堆积，同时竞争性摄取氨基酸如甲硫氨酸和精氨酸。这种代谢压力直接抑制了CD8+ T细胞的mTOR活性和IFN-γ产生。有趣的是，乳酸虽能抑制常规DC细胞和NK细胞功能，却意外地增强了CD8+ T细胞的干性特征。

T细胞的代谢交响曲

初始T细胞主要依赖氧化磷酸化(OXPHOS)维持静息状态，而激活后的效应T细胞则转向有氧糖酵解以满足快速增殖需求。这一转换受mTORC1/2复合物调控，并通过MYC和HIF-1α上调GLUT1和HK2表达。值得注意的是，GLUT1在Th1、Th2和Th17细胞分化中不可或缺，但对Treg细胞却非必需。

氨基酸代谢的暗战

癌细胞通过高表达SLC43A2转运体与T细胞竞争甲硫氨酸，降低组蛋白H3K4甲基化水平，从而抑制Th17细胞功能。精氨酸代谢同样关键，肿瘤相关MDSC高表达精氨酸酶1(Arg1)，消耗微环境中的精氨酸，导致T细胞CD3ζ链表达下降和功能衰竭。而靶向SLC7A11介导的胱氨酸代谢可防止CD8+ T细胞铁死亡，增强抗肿瘤免疫。

脂质代谢的双刃剑

CD36介导的氧化脂质摄取会诱发CD8+ T细胞铁死亡和衰竭，但却是Treg细胞维持免疫抑制功能所必需的。胆固醇代谢同样具有两面性：ACAT1缺失可增加T细胞膜胆固醇水平，增强免疫突触形成；但过量胆固醇又会引发内质网应激，促进T细胞耗竭。

图2 肿瘤微环境中的代谢压力

代谢干预的治疗曙光

临床前研究展示了多种有前景的策略：JHU083通过抑制谷氨酰胺代谢同时增强T细胞OXPHOS；乳酸氧化酶纳米胶囊降低TME酸度；精氨酸补充剂与化疗联用可重塑记忆T细胞代谢。值得注意的是，IDO/TDO双重抑制剂较单药显示出更好的协同效应，而CRISPR技术敲除LDHA可改善TME免疫状态。

未来挑战与展望

尽管前景广阔，代谢治疗仍面临重大挑战：不同免疫细胞代谢网络相互交织；代谢物如乳酸的双向作用；以及如何实现时空特异性干预。整合单细胞代谢组学、微生物组调控等新技术将有助于突破当前局限，开创癌症免疫治疗新纪元。

参考资料

[1] Metabolic checkpoints in immune cell reprogramming: rewiring immunometabolism for cancer therapy


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