TNF与I型干扰素调控浆细胞样树突状细胞命运转换的分子机制及其在炎症与衰老中的作用
摘要：研究揭示了浆细胞样树突状细胞（pDC）在肿瘤坏死因子（TNF）和I型干扰素（IFN-I）动态平衡调控下，通过表观遗传重编程转化为传统树突状细胞样（cDC2-like）的分子机制。
浆细胞样树突状细胞向传统树突状细胞的命运转换
浆细胞样树突状细胞（pDC）是专职分泌I型干扰素（IFN-I）的抗病毒效应细胞，但其在特定条件下可转化为具有抗原呈递功能的传统树突状细胞（cDC）。通过单细胞多组学分析发现，激活后的人pDC经历三步转化：保留IFN-I分泌能力的pDC（C1簇）、过渡态细胞（itDC，C2簇）和完全获得cDC2特征的诱导型cDC2（icDC2，C3簇）。这种转变伴随形态学改变——从圆形变为星状突触，以及功能重塑：icDC2上调MHC-II、CD80/CD86共刺激分子，获得吞噬凋亡细胞和细菌的能力，并能有效激活初始CD4+T细胞。
图1 TNF与I型干扰素串扰调控浆细胞样树突状细胞的命运与功能
TNF与IFN-I的拮抗调控机制
肿瘤坏死因子（TNF）是命运转换的核心驱动力。CD40L刺激诱导pDC自分泌TNF，通过TNFR1/2信号下调pDC关键转录因子TCF4，进而解除其对cDC2程序的抑制。相反，IFN-I通过减少TNFR表达阻断这一过程。这种双向调控形成分子开关：在皮肤炎症和创伤模型中，TNF-rich微环境促进pDC向CD123intDC转化；而在病毒感染等高IFN-I环境下，pDC特性得以维持。
衰老相关的pDC身份侵蚀
老年个体pDC表现出TCF4表达降低、NF-κB通路激活等与icDC2相似的特征。体外实验显示，老年来源的pDC更易发生转化，这解释了衰老相关的pDC数量减少和IFN-I分泌缺陷。表观遗传分析揭示，衰老pDC的染色质可及性模式向icDC2偏移，特别是在CIITA（MHC-II主调控因子）和MARCH1（抗原呈递负调控因子）基因座。
生理病理意义
该研究为多种疾病提供新见解：
炎症性皮肤病：银屑病和特应性皮炎病灶中发现的cDC2样细胞可能来源于浸润的pDC；
自身免疫病：TNF抑制剂治疗引发的狼疮样症状可能与IFN-I释放失控相关；
衰老免疫：pDC-cDC2转化可能是老年个体抗病毒能力下降的原因之一。
图2 浆细胞样树突状细胞经激活后可转化为炎症型2类常规树突状细胞（icDC2s）
技术突破与未解之谜
研究通过克隆分化实验（单细胞培养）证实转化是pDC的固有属性，排除了前体细胞污染的争议。然而，转化效率存在个体差异（约30-50%），可能与TNFR1表达异质性有关。未来需探索：
能否通过操控TNF/IFN-I平衡治疗IFN-I相关疾病；
转化后的icDC2在淋巴结归巢后的长期命运。
这项研究重新定义了pDC的发育可塑性，为精准免疫调控提供了新范式。
参考资料
[1] TNF and type I interferon crosstalk controls the fate and function of plasmacytoid dendritic cells
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