《Nature Metabolism》一种意想不到的天然肠道分子具有显著的抗糖尿病作用
摘要：研究人员发现，微生物代谢物TMA可以直接阻断免疫蛋白IRAK4，减少炎症，提高胰岛素敏感性。
由伦敦帝国理工学院和法国国家科学研究中心的Marc-Emmanuel Dumas教授领导的一个国际科学家小组，以及Patrice Cani教授（帝国理工学院和鲁万大学，UCLouvain）， Dominique Gauguier博士（帝国理工学院和INSERM，巴黎）和Peter Liu教授（渥太华大学心脏研究所），已经发现了一种意想不到的天然化合物，有助于对抗胰岛素抵抗和2型糖尿病。这种化合物，三甲胺（TMA），是肠道微生物从饮食胆碱中产生的代谢物。根据《Nature Metabolism》杂志的一项研究，TMA可以中断一个关键的免疫途径，有助于健康的血糖水平。
这一发现建立在20年前开始的工作基础上。在他的博士后研究中，Patrice Cani发现高脂肪饮食允许细菌成分进入体内，促使免疫系统激活并引发炎症。研究表明，这种免疫反应在糖尿病患者的胰岛素抵抗中起着直接作用。尽管这一观点在2005年受到质疑，但现在已得到广泛认可和科学接受。
2025年，鲁汶大学（University of Louvain）和伦敦帝国学院（Imperial College London）的研究人员阐明了如何抵消这种有害的连锁反应。他们报告说，TMA是由肠道微生物从几种食物中的膳食胆碱中形成的，可以帮助改善血糖控制。
图1 微生物三甲胺抑制IRAK4可削弱代谢性炎症并改善血糖控制
TMA阻断一种关键的免疫蛋白
关键在于分子与IRAK4的相互作用，IRAK4是一种帮助调节免疫活动的蛋白质。在高脂肪饮食下，IRAK4通过触发炎症来发出身体正在经历饮食不平衡的信号。
然而，当身体长时间暴露于高脂肪摄入（如2型糖尿病）时，IRAK4就会过度刺激。这种持续的激活会导致慢性炎症，直接导致胰岛素抵抗。
通过结合人类细胞培养、动物研究和分子筛选工具，研究小组证明TMA可以附着在IRAK4上并降低其活性。这种相互作用降低了脂肪食物引起的炎症，恢复了身体对胰岛素的反应能力。研究结果表明，TMA可能有助于重新校准由不良饮食习惯引发的有害代谢反应。该分子还显示出一种令人印象深刻的能力，通过削弱压倒性的炎症反应，保护小鼠免于败血症相关的死亡。
靶向IRAK4提供新的治疗可能性
进一步的实验证实，去除IRAK4基因或用药物抑制它会产生与TMA相同的有益效果。由于IRAK4在药物开发中已经是一个成熟的靶点，因此研究结果为糖尿病的治疗策略指明了方向。
“这颠覆了叙事，”Dumas教授说。“我们已经证明，肠道微生物中的一种分子实际上可以通过一种新机制保护我们免受不良饮食的有害影响。这是一种思考微生物群如何影响我们健康的新方式。”
“这表明营养和我们的肠道微生物是如何通过产生抵抗炎症和改善代谢健康的分子来协同工作的！”共同资深作者、比利时鲁汶大学、伦敦帝国理工学院客座教授帕特里斯·卡尼（Patrice Cani）说。
图2 补充胆碱五个月后能改善高脂饮食下的葡萄糖稳态和炎症反应
全球影响和未来方向
全世界有超过5亿人患有糖尿病，TMA作为一种影响免疫反应的微生物信号的鉴定为治疗提供了一条潜在的新途径。增强TMA生成的方法，无论是通过饮食还是药物，都有助于降低胰岛素抵抗，改善长期健康状况。
“我们吃的东西塑造了我们的微生物，它们的一些分子可以保护我们免受糖尿病的侵害。这就是营养的作用！”鲁汶大学的Cani教授说。
这项工作得到了欧洲和北美广泛的合作者网络的支持，包括比利时、加拿大、澳大利亚、法国、意大利和西班牙的团队。资金来自众多欧洲（ERC， FEDER）和国家（MRC, Wellcome Trust， ANR， FNRS， EOS, WELRi， ARC）来源，突出了这一突破背后的大规模努力。
参考资料
[1] Inhibition of IRAK4 by microbial trimethylamine blunts metabolic inflammation and ameliorates glycemic control
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