HIV疫苗蹒跚前行 研究逐渐转向非传统疫苗
2008年的诺贝尔医学奖由发现HPV和HIV的3位科学家共同获得。发现HIV的两位法国科学家弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西和吕克·蒙塔尼,自1981年艾滋病这种新的免疫缺陷性疾病刚有报道之时,就开始了对HIV的研究。他们从早期获得性免疫缺陷综合征患者肿大的淋巴结中分离出细胞,并在实验室中进行培养,在这些细胞中发现了逆转录酶的迹象,从而确定了是逆转录酶病毒感染。
到1984年,他们从性传播感染、血友病患者、母婴传播以及输血感染的患者中都分离出了这种病毒。自此以后,科学家证明了HIV感染是导致艾滋病的确切原因。
1 与众不同的HIV感染
到今天,艾滋病的流行已经进入了第3个十年,对HIV感染的治疗已经取得了非常大的成功。但是,艾滋病仍然在风行,2007年新感染艾滋病患者有270 万。经验证明,预防病毒感染的传播和流行,最为有效的方法就是接种疫苗。但是直到如今,人们对HIV疫苗仍然琢磨不透,不断遭遇着失败,甚至让研究者一度怀疑HIV疫苗是否还有希望。
虽然许多病毒感染能导致严重的疾病,甚至会使感染者在数天至数周内死亡,但是感染也会诱导机体产生保护性的免疫反应,不仅可以控制感染并且可以清除病毒,而且会对此后同样的病毒感染产生免疫。疫苗的开发也是基于同样的理论。
但是HIV感染却与一般的感染大不相同。人体针对HIV的自然免疫反应非常不充分,一旦HIV感染发生,人体是无法将其清除的。而且无一例外,HIV一旦发生就持续进展,没有人可以自愈。不像其他的病毒感染以后,人体的免疫系统能够产生抗体,HIV会迅速整合到宿主细胞的DNA,甚至在某些细胞中是潜伏着的,免疫系统根本发现不了。而且潜伏发生于感染的极早期,也就是感染发生后的数天至数周,虽然此时HIV比较容易被免疫系统清除,但是这个时间窗太窄了。一旦HIV潜伏下来,即使患者接受更长时间的高效抗逆转录病毒治疗,也是无济于事了。
HIV的易变性以及遗传差异(比其他病毒要复杂的多)也是免疫反应难以逾越的障碍。HIV外部的包膜蛋白是中和抗体的重要靶点,但是到机体能够产生针对这一靶点的抗体时,包膜蛋白已经发生了变异,新产生的抗体已经无法将其中和了。新的抗体虽然不断在产生,但是蛋白也一直在发生着变异,从而可以使病毒逃避免疫系统的攻击。此外,虽然大量的中和抗体能够持续在体内存在,即使病毒不断变异也有可能将其中和,但是在体内中和抗体非常少,而且很难产生,因为抗原似乎戴上了一层面具,免疫系统无法识别并产生反应。
2 命运多舛的HIV疫苗
最初,由VaxGen公司开发的疫苗AIDSVax,是HIV外膜糖蛋白 gp120的重组体,虽然采用了乙肝疫苗的成功经验,但是在志愿者中进行的试验表明,该疫苗不能预防感染的发生,显然,AIDSVax不能诱导产生广谱的中和抗体。还有一种组合疫苗,先给予基础剂量的vCP1521(一种重组的金丝雀痘病毒载体,Sanofi Pasteur公司开发),再同时给予加强剂量的病毒载体以及VaxGen公司的AIDSVax,从而可以既能诱导T细胞,又能诱导抗体的产生,这种疫苗目前正在泰国进行大规模的临床试验,其结果有望在2009年底公布。
一种成功的疫苗,应该能同时诱导产生广谱的中和抗体以及细胞毒性T淋巴细胞。由于前者还存在很大的困难,所以现在有几种研发中的疫苗是诱导细胞毒性T淋巴细胞的。在非人类的灵长类动物模型中发现,这类的疫苗虽然不能预防感染,但是能控制病毒的水平,减少早期胃肠道相关淋巴组织中CD4+T细胞的破坏,并延缓疾病的进展。此外,如果人类在HIV暴露之前就接种该疫苗,可能能够减低感染的程度,因为疫苗能够降低病毒的水平,而且,二代传播的风险也可能会降低。但是有几点必须注意。
首先,“T细胞疫苗”是否对人类的HIV有作用,尚未得到证明。到目前为止,只有一种T细胞疫苗进行过人体试验,即Merck公司的MRKAd5 HIV-1(gag、pol、nef)三价疫苗。共进行了两项临床研究,第一项是STEP研究(临床试验注册号:NCT00095576),是在北美、南美、加勒比海和澳大利亚进行的;第二项是Phambili研究(NCT00413725),在南非进行的。由于STEP研究的数据表明,该三价疫苗不能预防HIV感染,也不能降低接种疫苗的志愿者感染HIV后的病毒水平,所以两项研究均不得不提前中止。出乎意料的是,对STEP研究中的数据进行析因分析还发现,接种疫苗者新发HIV感染甚至还高于安慰剂组。接种者当中,HIV感染的相对风险最高的,是在入组时未割过包皮,而且先天性获得了病毒载体.
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