修饰性PEG在缓释和控释药物及生物医药领域的应用

来源：Seebio.cn作者：西宝生物人气：-发表时间：2012-01-12 15:35:00【大中小】

聚乙二醇修饰研究及应用进展

修饰性PEG又叫修饰性聚乙二醇，是经过化学修饰基团或者生物活性基团修饰的PEG。在药物开发研究中，为了增加蛋白或多肽药物在体内半衰期，降低免疫原性，同时增加药物的水溶性，将活化的聚乙二醇通过化学方法偶联到蛋白、多肽、小分子有机药物和脂质体上。药物经PEG修饰后，往往会具有以下优点：

1、更长的半衰期
2、较低的最大血药浓度
3、血药浓度波动较小
4、较少的酶降解作用
5、较少的免疫原性及抗原性
6、较小的毒性
7、更好的溶解性
8、用药频率减少
9、提高病人的依从性，提高生活质量，降低治疗费用
10、脂质体对肿瘤有更强的被动靶向作用。

1、对蛋白质类药物修饰的研究及应用进展

蛋白质类药物主要包括细胞因子、酶、抗体、激素等一些具有特殊功能的蛋白质。由于天然或重组的未经修饰的蛋白质类药物具有半衰期短、有一定的免疫原性、溶解度低、毒副作用大等缺点，从而减弱了其临床效果。PEG修饰蛋白质药物可以延长药物的半衰期、降低免疫原性，同时尽量保留其生物活性。药物，经过聚乙二醇(PEG)修饰的蛋白质比未修饰的蛋白质更有效。PEG对蛋白药物修饰途径主要有氨基修饰（包括N端氨基的酰化修饰、赖氨酸侧链氨基的酰化修饰、N端氨基的烷基化修饰）、羧基修饰、巯基修饰，还有其它如控制pH实现SC-mPEG选择性修饰蛋白质中的组氨酸侧链的咪唑基团和用谷氨酰胺转氨酶将mPEG-NH2转移到蛋白质的谷氨酰胺侧链上，实现对谷氨酰胺的选择性修饰，其中主要是对N末端或赖氨酸侧链氨基进行酰化修饰。

目前，国内外对PEG修饰蛋白质类药物的研究主要集中于腺苷脱氨酶、天冬酰胺酶、干扰素、粒细胞集落刺激因子、白细胞介素、肿瘤坏死因子、超氧化物歧化酶、水蛭素、尿激酶、血红蛋白、单克隆抗体等。其中腺苷脱氨酶、天冬酰胺酶、粒细胞集落刺激因子、以及两种亚型A干扰素的PEG修饰物已获美国食品和药物管理局(FDA)批准上市，更有40多个药物正在进行临床研究。

PEG还可以对蚓激酶、SOD、木瓜凝乳蛋白酶、G-CSF、pal酶、A蛋白、B蛋白、蛋白质半胱氨酸等进行修饰。

2、肽类化合物PEG修饰的研究进展

肽类化合物PEG修饰的研究晚于蛋白质的相关研究，近年来也取得了一些进展，如畦降钙素、表皮生长因子的PEG修饰产物的半衰期和生物活性显著高于原型药物。尤其是肽类化合物在聚乙二醇定点修饰方面较蛋白质更易于实现。

在肽类化合物的PEG修饰研究中应用普遍的是mPEG，先在mPEG的末端引入羧基、氨基或其它活性基团，或者制备经mPEG修饰的氨基酸衍生物，再利用固相或液相法将其偶联到肽序列中去，实现对多肽的N端，C端及某些氨基酸侧链的聚乙二醇化修饰。

3、PEG修饰脂质体

脂质体是目前转运各种药物进入细胞的有效的载体之一,这些药物可以是化学合成药、天然提取物、蛋白质、多肽和基因药物。普通免疫脂质体由于在血液中的循环半衰期短，易于被清除，限制了其发展。PEG修饰的长循环脂质体，增加了脂质体的血液循环时间，不但能够逃避网状内皮系统的捕获，还能提高脂质体的被动靶向性。已经被广泛用于脂质体药物制剂。

弱碱性药物阿霉素、长春新碱、米托蒽醌和环丙沙星等都可以应用pH梯度法载入脂质体内，包封率几乎达到100％，并且载药量远远大于临床需要的浓度。制备的聚乙二醇脂质体药物粒径可控。

PEG修饰后的阿霉素脂质体较原型药物相比：降低了心脏毒性，增强了病人的耐受性，在体内发挥控释和靶向药物的作用，已批准用于治疗Kaposi's肉瘤和早期的卵巢癌。

4、PEG修饰有机小分子药物

很多小分子药物，目前以抗肿瘤药物为多，采用PEG修饰技术，聚乙二醇支载小分子，可以把它的许多优良性质也随之转移到结合物中，使该聚合物具有优异的生物相容性，在体内能溶于组织液中，能被机体迅速排出体外而不产生任何毒副作用。

采用PEG修饰技术的小分子药物主要有：紫杉醇、喜树碱、阿霉素、阿糖胞昔、鬼臼毒素等。很多抗肿瘤药物通过高分子量PEG修饰，能够达到肿瘤组织的被动靶向给药。PEG修饰途径主要是将PEG与这些小分子药物上的-OH，-NH2，-COOH相偶联，如待修饰的小分子药物不具备这些功能基团，可通过化学方法引入。

PEG修饰的喜树碱已进入Ⅰ期临床试验，适当的PEG修饰后的紫杉醇较修饰前有更好的治疗效果、溶解性、选择性和半衰期。

5、其它他应用

PEG修饰亲和配体和辅因子在含水的两相分配系统中应用，用于生物大分子和细胞的纯化和分析。

PEG修饰糖类可作为新的药物材料、药物载体。

寡核苷酸PEG化可以增加溶解度，增加对核酸酶的抵抗和细胞膜穿透性。

生物材料PEG化可以减少血栓形成，降低蛋白质和细胞黏附性。

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