Cancer Cell：研究揭示决定T细胞定植并攻击肿瘤的细胞因子！

来源：作者：人气：-发表时间：2019-06-13 09:36:00【大中小】

路德维希癌症研究中心(Ludwig Cancer Research)的一项研究破解了癌症和免疫细胞之间复杂的分子对话，这是T细胞成功入侵肿瘤、杀死癌细胞的关键。

"我们证明了两个关键的趋化因子，CCL5和CXCL9，在所有实体肿瘤的T细胞浸润中普遍存在，"路德维希癌症研究所洛桑分所所长、该研究负责人George Coukos说道。"它们同时存在于肿瘤中是T细胞移植和T细胞炎症性肿瘤(也称为'热肿瘤')形成的关键条件。"

趋化因子是一种信号蛋白，介导各种免疫细胞进入肿瘤微环境，帮助T细胞定位于肿瘤，并能影响肿瘤免疫和治疗结果。但是哪些趋化因子参与其中，以及它们之间如何相互作用以达到这一目的，还没有得到很好的理解。

这项研究发表在最新一期的《Cancer Cell》杂志上，它确定了与癌症免疫治疗密切相关的生物标志物，并可能使肿瘤的临床分类更加精确。它还可以为设计新型细胞疗法和其他癌症免疫疗法提供参考。"这些发现增进了我们对T细胞炎症性肿瘤中如何协调T细胞攻击肿瘤的理解，"论文第一作者、路德维希洛桑大学博士后研究人员Denarda Dangaj说。

这项最新的研究是由Coukos实验室2003年的发现所推动的，该发现表明，肿瘤被杀伤细胞(或CD8+) T细胞浸润的卵巢癌患者的存活率有所提高，而杀伤细胞(或CD8+) T细胞能破坏感染细胞和癌细胞。其他研究也在大多数实体肿瘤中发现了类似的相关性。

在目前的研究中，Coukos和他的团队发现了两种趋化因子，CCL5和CXCL9，它们与实体肿瘤的CD8+ T细胞浸润一致相关。他们表明CCL5是由癌细胞表达的，而CXCL9是由其他(所谓的髓样)免疫细胞(巨噬细胞和树突状细胞)产生的，这些细胞也存在于肿瘤中。当癌细胞减少CCL5的产生时，CXCL9的表达也会减少。这导致肿瘤中CD8+ T细胞的逐渐耗竭。

他们发现，癌细胞中CCL5表达的缺失与DNA的化学修饰有关，这种修饰抑制了靶向基因的表达--这是一种被称为表观遗传沉默的机制。研究人员认为，CCL5的表观遗传沉默是肿瘤逃避免疫攻击的一种适应性机制。

癌细胞有充分的理由抑制CCL5：它吸引CD8+ T细胞。研究人员表明，当T细胞通过CCL5达到肿瘤并由癌抗原激活后，它们释放自己的信号蛋白--干扰素γ(IFNγ)。他们发现，这导致聚集在肿瘤上的巨噬细胞和树突状细胞分泌CXCL9， CXCL9通过循环T细胞显着促进肿瘤的浸润。

"CCL5是决定肿瘤是否会被T细胞感染的关键趋化因子，"Coukos说。"然而，仅表达CCL5是不够的，CXCL9是T细胞募集的主要放大器。"

这些发现提示CCL5和CXCL9可能是免疫治疗的有用的生物标志物。最值得注意的是，它们可以帮助识别肿瘤被激活的T细胞浸润的患者，因此更容易受到抗PD1抗体等免疫疗法的影响。

新发现的免疫逃避机制也可能被用于治疗。Coukos说："我们知道CCL5的沉默可以通过药物地西他滨来逆转，这为将表观遗传疗法与PD1阻断相结合提供了强有力的理论依据。"

参考资料：

Denarda Dangaj et al. Cooperation between Constitutive and Inducible Chemokines Enables T Cell Engraftment and Immune Attack in Solid Tumors， Cancer Cell (2019). DOI： 10.1016/j.ccell.2019.05.004

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1535610819302429