Cancer Discov：重大突破！Galectin-3抑制剂有望治疗对KRAS上瘾的癌症

来源：作者：人气：-发表时间：2017-09-27 09:10:00【大中小】

尽管KRAS是与侵袭性癌症相关联的主要癌基因之一，但是旨在阻断KRAS功能的药物在临床环境中并不能够阻止癌症进展。到目前为止，KRAS仍然是“无药可靶向的（undruggable）”

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员报道大约一半的起源自KRAS突变的肺癌和胰腺癌在疾病进展期间对这个基因上瘾。通过理解导致这些癌症继续依赖于KRAS才能存活的机制，他们能够鉴定出一种能够靶向它的药物。相关研究结果于2017年9月11日在线发表在Cancer Discovery期刊上，论文标题为“Galectin-3, a druggable vulnerability for KRAS-addicted cancers”。

杀伤性T细胞包围着癌细胞
图片来自NIH。

论文通信作者、加州大学圣地亚哥分校医学院知名的病理学教授David Cheresh博士说，“某些肿瘤利用KRAS突变体协助它们吸收营养物和处理毒素来促进它们存活，这就导致它们对KRAS上瘾。其他的不以这种方式使用KRAS的肿瘤能够在它不存在时做到这一点，即便它仍然是引发癌症所必需的。基于我们发现的一种生物标志物，我们如今知道哪些癌症对它上瘾，哪些癌症不会。”

针对95%的发生KRAS突变的胰腺癌和高达30%的发生KRAS突变的非小细胞肺癌，当前尚无有效的治疗方法。这些研究人员发现蛋白Galectin-3结合到细胞表面受体整合素avb3上，会增强KRAS突变体带来的优势，从而产生一种独特的弱点，让现有的药物去靶向。

Cheresh团队发现一种被称作GCS-100的Galectin-3抑制剂在体外能够杀死对KRAS上瘾的癌细胞，并且在模式小鼠体内能够阻止对KRAS上瘾的肿瘤进展。重要的是，他们发现仅当肿瘤表达整合素αvb3时，它才对这种药物作出反应。

Cheresh说，“这可能是成功地靶向发生KRAS突变的癌症的首批方法之一。在此之前，我们不明白仅某些由KRAS突变引发的癌症继续对这种突变上瘾。如今，我们理解整合素αvb3表达导致对KRAS上瘾。我们认为这些成瘾的癌症对利用Galectin-3抑制剂靶向这种通路最为敏感。”

这些研究人员写道，干扰这种通路的起源可能比阻断单个由KRAS促发的功能更有希望。考虑到他们发现在临床前模型中，对KRAS上瘾的癌症对Galectin-3抑制剂高度敏感，下一步将是在携带着表达KRAS突变体和整合素αvb3的肿瘤的患者体内对一种目前可用的Galectin-3抑制剂进行测试。

Cheresh说，“KRAS突变影响着大量癌症患者。如果一名患者患上发生KRAS突变的癌症，而且这种癌症表达整合素αvb3，那么这名患者可能是一种靶向这种通路的药物的候选治疗对象。我们的研究提出了一种鉴别和治疗对KRAS上瘾的肿瘤的个体化疗法，这为阻止当前没有可行的靶向治疗方案的肿瘤进展提供了一种新的机会。”

文章来源

Laetitia Seguin, Maria F. Camargo, Hiromi I. Wettersten et al. Galectin-3, a druggable vulnerability for KRAS-addicted cancers. Cancer Discovery, Published OnlineFirst September 11, 2017, doi:10.1158/2159-8290.CD-17-0539