Cell出乎意料新发现：原来是这种“濒死体验”让癌细胞恶化

来源：生物通作者：人气：-发表时间：2022-09-05 10:21:00【大中小】

摘要：圣犹大儿童研究医院的科学家们发现了一些癌细胞是如何在治疗中存活下来并导致癌症复发的，以及一种可能阻止这一过程的方法。

圣犹大儿童研究医院的科学家们已经发现一些癌细胞是如何欺骗治疗导致的细胞死亡的。在这种情况下，它们会持续存在并导致癌症复发。这一发现可能成为通过抑制癌细胞获得这些持久性特征来防止复发的药物的基础。

这一研究成果公布在Cell杂志上。

图1 癌细胞是如何欺骗治疗导致的细胞死亡（图源：[1]）

治疗后，有时癌症复发，研究人员知道，一小部分癌细胞有时会产生耐药性，并在治疗后持续存在。这些“持续存在”的细胞可以重新构成同一种癌症的一种更具侵袭性的形式。到目前为止，我们还不清楚这些细胞最初是如何转变成持久性的。

免疫学系主任、通讯作者Doug Green博士说:“对于癌细胞来说，没有杀死它们的东西会使它们更强。该领域已经开始认识到，仅仅是细胞凋亡(一种细胞死亡途径)并不意味着它会死亡。我们在概念上的飞跃是，这种“near death experiences”可能是持久性细胞产生的原因。这是出乎意料的发现，就像找到了藏宝图上的一块你从来不知道已经丢失的东西，新的发现之路已经打开了。”

图2 Halime Kalkavan博士和Doug Green博士（图源：[1]）
圣犹大儿童研究医院提供

濒死体验

许多治疗癌症的药物都会引发细胞凋亡。圣犹大大学的研究人员发现，一个导致细胞凋亡的关键事件，即线粒体中细胞色素c蛋白的释放，发生在持续细胞中。以前研究人员认为一旦细胞色素c被释放到细胞中，细胞凋亡就无法停止。一些细胞在这一过程中存活下来的证据越来越多，但尚不清楚存活如何或为什么会导致更恶性的癌症。

研究小组在实验室中表明，这些持久性细胞确实开始凋亡，这种濒死体验是它们存活的关键。研究表明，细胞色素c的释放启动了另一个过程，可以覆盖细胞死亡途径。在这项研究中，科学家们发现，当细胞色素c被释放时，持续细胞除了凋亡外，还激活了一种被称为综合应激反应的途径。细胞通常使用应激反应途径来检测问题并修复它。在持续性细胞中，应激反应途径停止细胞凋亡，并促进延长生存的基因表达。

Green说:“这种持续存在的现象是由参与线粒体凋亡途径而不死亡的‘濒死体验’造成的。”“我们发现，持久细胞的生成需要一个过程，导致细胞色素c的释放，但细胞不是凋亡，而是存活下来，成为持久细胞。实际上，这些细胞经历了‘凋亡失败’。”

同时促进存活和抑制凋亡也可能解释为什么持久细胞对除用于治疗癌症的原始药物外的其他治疗产生耐药性。虽然这些治疗有不同的作用机制，但大多数药物最终都会诱导细胞凋亡。由于凋亡被抑制，这些持久性细胞对癌症治疗有普遍的耐药性。

图3 濒死性细胞色素C的释放促成持久耐药性细胞

潜在的药物靶点

这项研究可以为通过干扰应激反应中的关键蛋白质来预防癌症复发的药物提供基础。

在持续性细胞中，应激反应导致细胞内蛋白激活转录因子4 (ATF4)的增加。ATF4是应激反应的主要调节因子，导致促进细胞死亡的蛋白质的消除和促进生存的基因的上调。由ATF4引起的基因表达变化似乎对持久细胞至关重要。如果ATF4被敲除或抑制，癌细胞就无法抵抗最初的癌症治疗。当激活ATF4的蛋白质，血红素调节抑制剂(HRI)被移除或抑制时，也会发生同样的情况。

研究小组发现，在他们的持续细胞中受ATF4调控的基因在化疗后存活的患者的癌细胞中也受到类似的调控，这表明这一过程发生在癌症治疗过程中。

持续形成的模式

研究人员提出了一个模型如何形成持久者。当癌症受到促凋亡药物的作用时，细胞色素c被释放到细胞中。这就开始了细胞凋亡的过程。同时，HRI蛋白被细胞色素c激活，作为应激反应途径的一部分。HRI反过来又导致更多ATF4表达。然后ATF4将细胞从死亡状态变为存活状态。研究人员能够证明，他们人工诱导的持续细胞比原始癌细胞更具攻击性，在小鼠模型中形成更多的菌落，与复发性肿瘤的转移性质相匹配。

参考资料：

[1]Sublethal cytochrome c release generates drug-tolerant persister cells