Cell：参考基因组的选择会影响遗传研究的结果

来源：作者：人气：-发表时间：2025-09-24 12:58:00【大中小】

摘要：一项新研究表明，对于灰狐等动物来说，使用其他物种的参考基因组可能会遗漏高达三分之一的遗传变异。

当科学家们想要追踪一个物种随时间的变化轨迹，并预测其生存前景时，他们通常会借助DNA。但如果指引他们的遗传图谱属于其他动物，那会怎么样？

南加州大学领导的一项新研究表明，使用错误的“参考基因组”会严重扭曲结果。以北美最常见的野生犬科动物之一灰狐为例，如果将其与家犬或北极狐的基因组进行比对，会导致种群规模看起来更小、多样性更低，甚至出现衰退，而实际上它们的种群数量是稳定或正在增长的。

这项研究成果于9月22日发表在《Cell》杂志上，强调了选择适当参考基因组的重要性。

每项遗传研究都需要一个起点：参考基因组，通常通过对物种中单个个体的DNA进行测序来构建。当科学家研究其他个体时，他们会将新生成的DNA与参考基因组进行比对。

图1 参考基因组的选择影响群体遗传学分析的可靠性

但许多物种，尤其是那些研究较少的物种，缺乏专属的参考基因组。在这种情况下，研究人员会选择次优方案——近缘物种的基因组。几十年来，人们在研究狐狸、狼和野狗时往往会使用家犬的基因组。

研究人员想了解，这个选择究竟有多重要。使用遗传上相距甚远的图谱，只会模糊细节，还是真的会改写故事？

他们重新分析了12只灰狐的DNA，其中6只来自北美东部，6只来自西部。他们将其基因组序列与三种不同的参考基因组进行比对：灰狐本身、家犬和北极狐。

利用灰狐自身的基因组，研究人员发现个体间遗传差异增加了26%–32%，且稀有变异增加了约三分之一（这些微小的DNA变化揭示了种群近期的进化情况）。

种群规模的估计值也高出30%到60%。例如，对于美国西部的灰狐，使用灰狐基因组显示种群稳定且增长，而使用家犬和北极狐基因组则显示出种群衰退。

错误的参考基因组还导致繁殖过程中DNA重组的测定出现偏差。使用家犬或北极狐基因组时，相关数值有时会达到使用灰狐基因组时的两倍甚至三倍，尤其是在染色体末端附近。

通讯作者、南加州大学的助理教授Jazlyn Mooney表示：“这种误判可能会改变保护决策。如果你认为一个种群正在萎缩，但事实并非如此，你可能会保护错误的物种，或者错失维持遗传多样性的机会。”

图2 通过将灰狐的全基因组测序数据分别比对到同物种参考基因组

这项研究的意义远不止于狐狸。保护生物学家利用遗传数据来决定该保护哪些种群，如何设计繁殖计划，以及濒危物种是否存在近亲繁殖的风险。如果遗传图谱失真，那么这些决定可能会站不住脚。

“维护全球生物多样性不仅仅是为了拯救动物本身，”Mooney谈道。“生物多样性支撑着干净水源、粮食安全和气候稳定。如果保护计划基于不完整或有偏差的遗传信息，我们将面临物种管理失当的风险，进而削弱人类赖以生存的自然系统。”

这些发现也呼应了人类遗传学研究的一个教训：多年来，人类参考基因组主要来自少数个体，限制了跨人群的研究。近期人们正在努力构建能反映人群多样性的参考基因组。

研究人员认为，解决方案是投资构建物种特异性的参考基因组。尽管组装高质量的基因组序列成本高昂，而且近99%的物种仍然缺乏此类图谱，但其回报可能是巨大的。

对于尚未建立参考基因组的物种，Mooney及其团队提出采用新型计算方法，并构建可以全面反映物种多样性的高质量基因组，以此来降低研究偏差。

“我们并不是说所有物种都会像灰狐一样受到影响，” Mooney说。“但我们的研究表明，风险确实存在，而且可能会误导你。”

参考资料

[1] Reference genome choice compromises population genetic analyses


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