《Cell》核自噬——癌症治疗中关键的DNA修复机制

来源：作者：人气：-发表时间：2024-09-14 10:30:00【大中小】

摘要：研究人员发现了一种修复受损DNA的新方法

牛津大学(Oxford)和新加坡南洋理工大学(NTU Singapore)的一组国际研究人员发现了一种修复受损DNA的新方法，这与接受结直肠癌治疗的患者特别相关。

研究人员在《Cell》杂志上报道了他们的发现，他们描述了DNA修复的一个新过程，在这个过程中，细胞从细胞核中去除有害的DNA蛋白损伤，确保其遗传物质的稳定性，促进细胞存活。研究小组称这种新过程为核噬。核自噬是一种天然的细胞清洁机制，被称为自噬，是修复DNA和确保细胞存活所必需的。它涉及一种称为TEX264的常见表达蛋白。在接受结直肠癌化疗的患者中，药物会导致DNA损伤的形成。作为回应，身体表达TEX264，它激活核噬过程，将病变引导到细胞的废物处理系统，在那里它们被分解和破坏。研究小组利用生物化学、细胞生物学和生物信息学工具、斑马鱼动物模型和结直肠癌患者材料等先进技术，证实了核自噬对修复受损DNA至关重要。由科学家和临床医生组成的研究小组表示，这项研究为细胞修复DNA损伤的新途径提供了见解，这可能改善癌症治疗，并为未来的患者带来更好的结果。

图1 TEX264驱动DNA损伤的选择性自噬，以促进DNA修复和细胞存活

首席研究员Kristijan Ramadan是新加坡南洋理工大学李光前医学院(LKCMedicine)癌症和干细胞生物学特聘教授，也是癌症发现和再生医学项目主任，他说:“虽然我们知道自噬与DNA修复有关，但到目前为止还没有证据表明自噬在修复DNA损伤中起直接作用。我们发现，核自噬在化疗引起的损伤的DNA修复中起着直接作用，这是英国、新加坡、美国、葡萄牙和克罗地亚几个实验室五年共同努力的结果。”

高水平TEX264的患者对癌症治疗有更好的反应

研究小组特别表示，这些发现对结直肠癌患者意义重大——据世界卫生组织称，结直肠癌是全球癌症相关死亡的第二大原因。对使用拓扑异构酶1抑制剂治疗的结直肠癌患者的分析，如FOLFIRI治疗(一种用于治疗结直肠癌的常用化疗)，表明肿瘤中高水平TEX264的患者与低水平TEX264的患者相比，对治疗的反应提高了50%。这项研究的第一作者，牛津大学肿瘤学博士研究生Pauline Lascaux说：“这种DNA损伤修复的新机制帮助我们理解细胞如何维持遗传完整性并对癌症治疗做出反应。这一突破为更好地理解我们的身体如何保护遗传物质以及我们如何提高癌症治疗对患者的疗效开辟了道路。我相信调节自噬活性是克服结直肠癌治疗耐药性的关键。”

图2 促进DNA修复和细胞存活 CPT治疗后自噬和DNA复制之间的串扰

新加坡Tan Tock Seng医院肿瘤科医学肿瘤学高级顾问Jens Samol博士作为独立专家评论说:“Ramadan教授和他的国际研究团队取得了一项名为核噬的突破性发现，这可能会改变游戏规则，而不仅仅是结肠直肠癌患者。一些癌症治疗方法，如喜树碱及其变体，已经用于治疗肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌和某些类型的肺癌等癌症。这一新发现可以帮助医生更好地理解为什么有些癌症会抵抗治疗，并为未来更有效的治疗铺平道路。”

在未来的研究中，研究小组将探索核自噬在人体对其他癌症化疗药物反应中的作用，看看他们的发现是否得到进一步验证。该团队的最终目标是利用这一发现来改善癌症患者目前的化疗反应。

参考资料

[1] TEX264 drives selective autophagy of DNA lesions to promote DNA repair and cell survival