Cell：揭示小胶质细胞能量短缺为何会增加阿尔茨海默病风险

来源：作者：人气：-发表时间：2017-08-16 09:13:00【大中小】

携带TREM2基因特定突变的人要比携带这个基因更加常见的突变的那些人有三倍以上的可能性患上阿尔茨海默病。但是在此之前，科学家们并不能够解释这种关联性。

如今，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员在小鼠中证实TREM2基因发生高风险突变会导致清除大脑中碎片的免疫细胞（即小胶质细胞）缺乏能量。当这些免疫细胞在缺乏能量下工作时，它们不能够阻止神经元产生有害的斑块。当人们变老时，这些斑块往往在大脑中聚集。这些发现提示着给大脑中的清理大军（即小胶质细胞群体）提供能量可能会降低神经损伤和预先阻止阿尔茨海默病患者经历的记忆丧失和意识混乱。相关研究结果发表在2017年8月10日的Cell期刊上，论文标题为“TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease”。论文通信作者为华盛顿大学圣路易斯医学院病理学系教授Marco Colonna博士。

小胶质细胞能量短缺增加阿尔茨海默病风险
图片来自Tyler Ulland

β淀粉样蛋白（Aβ）是神经元在发挥正常功能时作出一种副产物释放出来的一种粘性蛋白。如果能够快速地清除这种蛋白的话，那么它是无害的，但是当它开始形成斑块时，它能够让附近的神经元遭受损伤。

Colonna和同事们之前已证实正常的小胶质细胞（microglia）包围着这些Aβ斑块，阻止受损区域增加（Journal of Experimental Medicine, doi: 10.1084/jem.20151948; doi: 10.1084/jem.20151428）。然而，来自缺乏TREM2的小鼠的小胶质细胞允许这些斑块扩散，更加广泛地破坏神经元。

为了发现携带某些TREM2突变的小胶质细胞为何不能发挥它们的功能，Colonna、博士后研究员Tyler Ulland博士、博士研究员Wilbur Song和他们的同事们研究了来自缺乏TREM2的遗传上容易产生Aβ斑块的小鼠的小胶质细胞。

当这些研究人员在显微镜下观察这些小胶质细胞时，他们观察到它们正在消化和循环使用它们自己的蛋白，这种迹象意味着它们的能量储存处于较低的水平。

在华盛顿大学圣路易斯医学院神经科主任David Holtzman教授的帮助下，这些研究人员也研究了来自因阿尔茨海默病而死亡的携带着TREM2高风险突变的人的小胶质细胞。这些小胶质细胞也在吃它们自己的蛋白。

这些研究人员推断，如果TREM2缺乏导致能量短缺，那么给这些小胶质细胞提供额外的能源就可能恢复它们发挥正常功能的能力。他们给小鼠小胶质细胞提供一种富含能量的被称作环肌酸（cyclocreatine）的化合物，这些小胶质细胞再次包围着Aβ斑块。

为了发现这种化合物是否能够降低活的大脑遭受的损伤，这些研究人员在6个月的时间里给缺乏TREM2的小鼠喂食环肌酸或安慰剂。在喂食环肌酸的小鼠的大脑中，小胶质细胞包围着这些斑块，而且神经元表现出显著更少的损伤。

环肌酸和它的类似物肌酸已作为增强肌肉的膳食补充剂进行出售。然而，这些化合物与心脏病、肾病和代谢问题相关联。这些研究人员已开始评估其他的能够支持能量代谢但没有环肌酸的危险副作用的化合物。

文章来源

Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell, 10 August 2017, 170(4):649–663, doi:10.1016/j.cell.2017.07.023