Cell：意外地发现了钠转运在线粒体能量产生中的作用

来源：作者：人气：-发表时间：2024-09-26 12:38:00【大中小】

摘要：这项研究为钠在线粒体生理学中的作用提供了一个新的视角。

国家心血管研究中心(CNIC)的GENOXPHOS(氧化磷酸化系统的功能遗传学)小组发现了钠在细胞能量产生中的关键作用。这项研究由GENOPHOS小组组长José Antonio Enríquez博士领导，来自马德里康普顿斯大学、加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院以及西班牙虚弱和健康衰老研究网络(CIBERFES)和心血管疾病研究网络(CIBERCV)的科学家也参与了这项研究。

这项发表在《细胞》杂志上的研究表明，呼吸复合体I是线粒体电子传递链上的第一个酶，它具有一种迄今为止未知的钠转运活性，这对有效的细胞能量产生至关重要。

图1 线粒体钠梯度控制哺乳动物线粒体膜电位

该活性的发现为神经退行性疾病Leber遗传性视神经病变(LHON)的起源提供了分子解释。LHON于1988年首次被描述，它与线粒体DNA缺陷有关，是世界上最常见的线粒体遗传性疾病。新的研究表明LHON的遗传性视神经病变是由复合体I转运钠和质子的特定缺陷引起的。

根据化学渗透假说，线粒体合成atp(细胞能量的主要来源)是由质子穿过线粒体内膜的电化学梯度驱动的。这一假说最早由Peter Mitchell于1961年提出，并为他赢得了1978年的诺贝尔奖。但从那以后，这种模式基本上没有改变。现在，这项新研究的结果表明，这一过程还涉及钠离子的运输，这是一种以前没有考虑过的可能性。

在CNIC科学家José Antonio Enríquez和Pablo Hernansanz的带领下，研究小组使用一系列突变体和多种遗传模型来证明线粒体复合物I将钠离子交换为质子，从而产生与质子梯度平行的钠离子梯度。这种钠梯度占线粒体膜电位的一半，对ATP的产生至关重要。

Enríquez博士解释说:“当我们在小鼠体内消除复合体I时，钠质子运输活性丧失，但当我们消除复合体III或复合体IV时，钠质子运输活性得以维持，这证实了钠质子运输直接受到复合体I功能缺乏的影响。”通过这些实验，研究人员能够证明，虽然这两种复合物I的功能(氢化酶活性和钠质子运输)彼此独立，但它们对细胞功能都是必不可少的。

图2 CI是Na+特异性线粒体NHE

Pablo Hernansanz评论说:“我们的研究结果表明，线粒体有一个钠离子储存库，这对它们的功能和抵抗细胞压力至关重要。”而Antonio Enríquez强调，对这种机制的调节是哺乳动物生物学的一个基本特征。

在讨论LHON可能的治疗方法时，Antonio Enríquez评论说，虽然现有的药物可以成功地复制钠在分离线粒体内膜上的转运，但这些药物对细胞膜上钠转运的毒性继发性影响阻碍了这些药物的临床应用。Enríquez博士说:“现在的挑战是设计出在不影响细胞其他部分的情况下只对线粒体起作用的药物。”

研究人员还认为，钠质子运输的缺陷可能在其他更常见的神经退行性疾病(如帕金森病)中发挥作用，其中已检测到复合物I的参与。

参考资料

[1] Pablo Hernansanz-Agustín, Carmen Morales-Vidal, José Antonio Enríquez. A transmitochondrial sodium gradient controls membrane potential in mammalian mitochondria. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics, 2024; 1865: 149326 DOI: 10.1016/j.bbabio.2024.149326