《Cell》一种small RNA有潜力逆转衰老

来源：作者：人气：-发表时间：2024-10-18 16:00:00【大中小】

摘要：引发细胞衰老的蛋白质占据了许多关于衰老的文献，但一种small RNA却成为了人们关注的焦点。

人体内所有的细胞都有停止分裂的时候，但有些细胞在压力的影响下，如DNA损伤或氧化应激，分裂得更快生物学家长期以来一直在研究蛋白质是如何响应这些信号而加速细胞衰老的，但他们对RNA所起的作用知之甚少

发表在《Cell》杂志上的一篇文章中，科学家们把注意力集中在一种RNA上，这种RNA通过抑制核糖体的产生而使细胞停止分裂除了扩大科学家对这类生物分子在细胞衰老中的作用的了解之外，这些发现还可以为设计新的核糖体疾病治疗方法提供信息。

图1 小核仁RNA在核糖体生物合成和衰老中的非规范作用

核糖体为细胞提供继续分裂所需的多余蛋白质，使这些蛋白质工厂成为控制细胞衰老的关键角色。研究人员已经证明，小核核RNAs （snoRNAs）可以修饰核糖体RNA中的碱基，但德克萨斯大学西南分校的分子生物学家、该研究的合著者Joshua Mendell想知道，这些修饰是否会导致核糖体减少蛋白质的产生，从而引发细胞衰老。

为了验证他们的假设，Mendell和他的团队利用了一个涉及癌基因的细胞分裂怪癖。虽然致癌基因通常会使健康细胞变成快速分裂的癌细胞，但一些突变基因会引起相反的效果研究人员修改了人类皮肤细胞，使其表达一种哈维大鼠肉瘤（Hras）癌基因的分裂停滞突变体。为了找出突变Hras是否需要snoRNA的帮助来抓住细胞周期，他们使用互补的小向导RNA一次关闭近7000个snoRNA的表达。他们发现，与其他候选snoRNA相比，一种名为SNORA13的snoRNA产生了最显著的效果之一；没有它，突变的致癌基因就无法阻止细胞分裂。

对SNORA13的进一步研究表明，它修饰核糖体活性部位的RNA碱基，这表明这种小RNA可能影响所有细胞蛋白质的合成，包括那些阻止分裂的蛋白质。“但是我们发现，由snoRNA引导的核糖体的化学修饰实际上与衰老无关，”Mendell说。“细胞中蛋白质的合成量在有或没有SNORA13的细胞之间没有差异。对我们来说，这是一个令人兴奋的转折。”

研究人员回到绘图板上，提出了一个新的假设：也许SNORA13通过改变核糖体的丰度来触发衰老。为了验证这一点，他们分离并离心核糖体以分离其大小亚基。Mendell和他的团队发现，表达SNORA13的细胞比缺乏snoRNA的细胞产生更少的大亚基，这表明SNORA13阻碍了核糖体的合成。尽管核糖体的产生减慢，细胞继续产生必要的蛋白质部分，在细胞周围自由漫游。

图2 SNORA13是多种衰老形式所必需的

Mendell的研究小组证明，这些移动蛋白支持肿瘤蛋白p53信号传导，从而停止细胞分裂，使细胞进入衰老状态。

维也纳医科大学（Medical University of Vienna）的细胞生物学家Markus Schosserer没有参与这项工作，他指出，作者使用了许多不同的方法，从不同的角度验证了这一途径。在未来的工作中，他想知道SNORA13是否会在其他情况下触发细胞衰老，比如对细胞拥挤的反应。“[SNORA13]是否也存在于其他类型的细胞中？”Schosserer说。“如果衰老已经形成，然后你耗尽SNORA13，看看会发生什么，这将是很有趣的，”他提出，这可能会逆转细胞衰老。

从临床角度来看，SNORA13可能会引起希望治疗核糖体病的研究人员的兴趣，核糖体病是一种降低核糖体丰度的遗传疾病Mendell说：“我们所知道的几乎所有与构建核糖体有关的因素都是积极调节核糖体生物发生的因素。”这是不可取的，因为靶向和阻断这些因子的治疗方法会阻碍而不是增强核糖体的产生。SNORA13是一个罕见的例外——它的抑制可以提高核糖体水平，Mendell说，然而“靶向核酸确实具有挑战性，因此在临床上实际实现之前还有很长的路要走。”

参考资料

[1] A non-canonical role for a small nucleolar RNA in ribosome biogenesis and senescence