Cell子刊解读！揭秘缺氧状态损伤大脑健康的分子机理！

来源：作者：人气：-发表时间：2020-10-28 16:25:00【大中小】

近日，一篇发表在国际杂志Cell Stem Cell上题为“Non-canonical Targets of HIF1a Impair Oligodendrocyte Progenitor Cell Function”的研究报告中，来自凯斯西储大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，低氧状态下大脑细胞功能的异常或许是由原本具有保护作用的相同应答系统所引发的。

研究者Paul Tesar教授表示，这些强大的蛋白应答器最初会保护脑细胞免受低氧的影响，但我们发现，其长期处于激活状态或许就会产生一些意外的损伤，最终损伤脑细胞的功能。阐明在低氧状态下脑细胞发生损伤的机制或能为研究人员提供机会来开发新型有效的疗法，包括目前研究人员正在研究的一类药物，其有望在临床实践中帮助治疗由低氧水平所诱发的神经性疾病，此外，本文研究结果还能帮助阐明机体对低氧水平所产生的反应如何诱发大脑以外其它组织出现疾病。

随着含氧大气层的出现，多细胞生命的出现就成为了可能，因为氧气能用来产生支持多细胞生命功能维持所需要的能量；鉴于生命对氧气的需求，几乎所有生物体都能进化出一种机制来快速对低氧状态（缺氧状态）产生反应，2019年的诺贝尔医学或生理学奖就授予给了阐明机体如何感知低氧状态并对其反应保持生存的研究发现。

研究者指出，这种古老反应的核心就在于一种名为缺氧诱导因子（HIFs）的蛋白，其能指挥细胞如何最大限度地减少对氧气的消耗并最大限度地获取氧气，HIFs被认为能在低氧状态下保护并复苏细胞对低氧状况产生即时反应。长期的缺氧会诱发很多组织的功能异常，尤其是大脑中的干细胞在很多种疾病中都会因缺氧而受损，包括中风、与早产相关的脑瘫、呼吸窘迫综合征、多发性硬化症和血管性痴呆等，甚至包括COVID-19所造成的重大神经性损伤也是因为缺氧所诱发的。

截至目前为止，研究人员并不清楚低氧状态所诱发的细胞功能异常背后精确的分子原因；这项研究中，研究人员开发了一种新方法来分析缺氧反应性蛋白发挥功能的分子机制，通过比较其在大脑干细胞和其它组织中的功能差异（比如心脏组织和皮肤组织等），研究者证实，在缺氧状态下，在所有组织中，缺氧反应性蛋白能够发挥有益的功能来促进细胞存活，然而同样的缺氧反应性蛋白或许还存在一个此前并未被重视的阴暗面，即其能除了能开启核心的有益反应外，还能开启其它细胞过程。随后研究人员发现了一种能损伤大脑干细胞功能的额外反应，这也是之前研究人员并不清楚的，这就表明，缺氧反应性蛋白或许会进化地促进机体所有组织在缺氧状况下不断进行细胞存活的过程，但这种强大的效应也会产生干扰细胞功能等异常不到的后果。

随后研究人员测试了数千种药物试图恢复大脑中干细胞的功能，同时克服缺氧反应性蛋白所产生的损伤性效应，他们发现一类特殊的药物或能特异性地克服这种损伤诱导反应，同时还会让原有的有益反应保持不变。最后文章第一作者Kevin Allan表示，这项研究让人非常兴奋的一点在于，我们识别出了特殊的药物，其能特异性靶向作用缺氧反应损伤效应，同时还会释放有益的效应；这或许就为后期科学家们抵御缺氧所有发的组织损伤提供新的研究视角和思路。

那么缺氧反应的破坏性一面是否并不仅仅是一种意外的病理学效应，或者可能是此前未被发现的一种正常过程（在疾病发生过程中出现问题），这或许仍然是未知的；本文研究为后期科学家们开发新方法来理解在机体健康和疾病发生过程中细胞如何对缺氧状况产生反应提供了新的思路和研究基础。