对肠道干细胞衰老的新认识

来源：作者：人气：-发表时间：2025-02-18 12:38:00【大中小】

摘要：一项研究表明，维持干扰素-γ 和细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶信号之间的微妙平衡对于在衰老过程中保存肠道干细胞群至关重要。

最近由副教授Takuya Yamamoto和研究员May Nakajima-Koyama领导的一项研究表明，维持干扰素-γ (IFN-γ)和细胞外信号调节激酶(ERK)/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号之间的微妙平衡对于在衰老过程中保存肠道干细胞群至关重要。

通过比较年轻小鼠和老年小鼠肠道组织，研究人员发现了这些信号通路之间的相互作用，这些信号通路随着时间的推移支持干细胞的维持。

图1 IFN-γ和ERK/MAPK信号传导活性之间的平衡确保了肠道干细胞的终身维持

肠上皮是成人体内细胞周转率最高的细胞，需要肠干细胞（ISCs）持续而精确的调节来维持新的吸收性肠细胞和分泌细胞的产生，包括Paneth、杯状细胞、簇状细胞和肠内分泌细胞。在来自干细胞生态位和周围免疫细胞的生长因子和细胞因子的驱动下，多种信号通路密切调节ISC的自我更新和分化。

尽管肠道环境发生了与衰老相关的变化，但ISCs仍会不断产生新的细胞，从而在整个生命周期中维持这种高周转率，这表明存在保护ISCs免受微环境波动影响的保护机制。然而，潜在的机制在很大程度上仍然未知。

为了了解衰老如何影响ISCs，研究小组检查了年轻（2-4个月大）和老年（22-27个月大）小鼠的肠道组织，这些小鼠的平均寿命约为两年。研究人员使用具有Lgr5报告基因（ISCs的标记基因）的小鼠，发现即使随着年龄的增长，ISC库也能保持不变。

组织学分析进一步表明，尽管ISCs的增殖能力保持不变，但祖细胞的增殖能力随着年龄的增长而下降。此外，他们观察到ISCs向肠内分泌细胞的分化增强，肠内分泌细胞产生肠道激素，并在调节全身代谢中发挥关键作用。

为了更深入地了解与衰老相关的变化，研究人员分析了来自年轻和老年肠道的10,000多个单个细胞的基因表达谱，以在单细胞水平上检查它们的基因表达模式。他们的分析确定了细胞类型特异性，年龄相关的基因表达改变，肠细胞成熟的显著变化。

此外，他们观察到代谢基因的年龄依赖性上调，这表明与年轻的肠细胞相比，衰老的肠细胞可能经历了更强的成熟和代谢适应。这些发现表明，分化细胞可能比ISCs更容易受到衰老的影响。

图2 衰老对ISC自我更新和分化的影响

为了揭示肠上皮中年龄依赖性细胞和转录组变化的调控机制，研究人员首先确定了衰老标志物，通过将其表达作为指标来确定上游因素。通过对公共数据集进行综合分析，他们发现MHC II类基因Ceacam10和Ly6e是ISCs在衰老过程中显著上调的衰老标志物。尽管这些基因的表达在衰老的ISCs中升高，但它们在单细胞水平上并不相关，因此表明涉及多个独立的调控机制。

接下来，研究人员进行了计算机分析，以预测上游调节因子，并确定了几种可能有助于诱导衰老标记的候选信号通路。为了验证这些途径的参与，他们用已知影响候选途径的生物活性分子处理了肠道类器官——培养中的微型肠道。

他们的研究结果表明，IFN-γ信号激活和ERK/MAPK信号失活有助于肠上皮的年龄相关变化。通过小鼠模型，研究人员进一步证实，随着年龄的增长，这些信号的改变发生在小肠中。然而，这些信号变化对肠道稳态的综合影响仍有待充分阐明。

为了研究这些通路的变化如何影响ISCs，研究人员用IFN-γ和iMEK （MEK/ERK MAPK信号的抑制剂）处理肠道类器官。值得注意的是，iMEK诱导ISCs处于静止状态，IFN-γ处理可逆转这一状态。此外，他们证明了iMEK和IFN-γ联合治疗减轻了单独一种分子引起的类器官损伤，这表明这两种信号通路以代偿方式支持类器官的生长和存活。

机制上，转录组分析显示IFN-γ逆转了大多数imek诱导的全局转录组变化，部分通过调节Wnt/β-catenin信号传导和转录因子Myc。相反，iMEK或IFN-γ单独触发肠内分泌细胞和肠细胞的年龄相关变化。这些发现表明，虽然IFN-γ和ERK/MAPK信号传导之间的平衡对ISC维持至关重要，但它可能同时驱动分化细胞中与年龄相关的变化和功能障碍。

本研究表明，ERK/MAPK与IFN-γ信号的相互作用在肠上皮细胞衰老中起关键作用。研究结果表明，哺乳动物肠上皮已经进化出一种信号机制，优先保存ISCs，可能以牺牲分化细胞为代价，这可能有助于体内与年龄相关的代谢变化。

同时恢复ERK/MAPK和IFN-γ信号活性到更年轻的状态可能是一种有希望的抗衰老治疗策略，对ISCs的影响最小。

参考资料

[1] The balance between IFN-γ and ERK/MAPK signaling activities ensures lifelong maintenance of intestinal stem cells