多位专家呼吁：加强细胞免疫治疗研发投入与管理

来源：科学网作者：人气：-发表时间：2016-06-12 11:18:00【大中小】

直到不久前，癌症的治疗基本上还是不成功的，除了对少部分癌症类型。而目前一个令人振奋的新的治疗技术，即依赖免疫应答的免疫治疗技术，对许多种不同的癌症都取得了显着的治疗效果。” 澳大利亚悉尼Garvan医学研究所教授，2015年美国免疫学会终身成就奖获得者，美国免疫学会前主席（1998-2002）乔纳森.斯皮纶在2016年5月26日在上海第二军医大学学术交流中心召开的“上海国际精准医学高峰论坛”上，接受记者专访谈到如何看待免疫细胞治疗癌症的前景时如是说。

澳大利亚悉尼Garvan医学研究所教授，2015年美国免疫学会终身成就奖获得者，美国免疫学会前主席乔纳森.斯皮纶

本次“上海国际精准医学高峰论坛”是由中国科学院生物物理所、中国医药城、上海宇研生物技术有限公司共同主办，上海政协副主席李逸平、中国科学院院士刘新垣、中国科学院上海生化与细胞所研究员景乃禾、华东师范大学生物医学工程与技术研究所所长俞磊教授、国家“千人计划”特聘专家金刚教授、国家“千人专家”范建兵教授等15位国内外众多知名学者在肿瘤免疫细胞治疗、干细胞治疗、免疫检验点抗体、肿瘤基因检测、溶瘤病毒及基础免疫学等方面的领域展开深入探讨。上海市卫计委科研处负责人等300余位专家学者参加了会议。

在国外的研发如火如荼新成果不断涌现

近日，有关“魏则西”事件持续发酵，政府有关部门积极应对，媒体对肿瘤免疫治疗质疑者有之，否定者有之，各种信息将肿瘤免疫治疗推上了舆论的焦点。本次会议是在一个特殊的环境条件下召开的，目的就是邀请全球业内专家用科学的态度来对待细胞治疗技术的看法，其所传递的信息充分地说明：肿瘤免疫治疗非但不是发达国家淘汰的技术，反而是发展非常迅速、非常具有潜力的领域。

在会上，乔纳森.斯皮纶教授在接受记者采访时介绍了他的最新研究成果，他说，目前国外在该领域的研发可以说是如火如荼，新的成果不断涌现，谈到免疫细胞治疗癌症的基本思路时，他说：“癌症的发生是因为病人身体内的一些分子发生了变异。这些变异要是能被人体的免疫系统所识别，就会特异地激活免疫系统而激活的免疫系统就会对癌细胞实施攻击，这就是所有癌症免疫疗法的基础。”

近日，免疫细胞治疗的临床实践不断有喜讯传出，德克萨斯大学安德森癌症研究中心兼任癌症医学都免疫学系教授、癌症医学部，黑色素瘤肿瘤医学系教授余嘉诚在会上介绍说：“现今所有的新型治疗更多的是处于临床试验，我们的目标是将这些方法应用到尽可能多的癌症种类。在过去的二十年，甚至在过去的五年中，我们已经学到了很多关于如何用T细胞去治疗癌症：发展在实验室里培养T细胞的方法，使得T细胞在病人体内存活时间长，性能稳定，能有效杀死癌细胞。尽管我们的研究起始于黑色素瘤，皮肤癌的一种，但是我们可以将原理延伸到其它类型的癌症。要实现这样的目标，我们需要为T细胞找出那些癌的靶分子，如此我们便可能将我们在一种癌症上得到的经验应用到其它种类癌症。”

德克萨斯大学安德森癌症研究中心兼任癌症医学都免疫学系教授、癌症医学部，黑色素瘤肿瘤医学系教授余嘉诚

癌症免疫治疗中主要有以下策略和方法

余嘉诚教授认为：“首先主要关注的是T细胞，一种血液细胞，它能识别肿瘤细胞上的目标分子，进而杀死肿瘤细胞，继而激活起免疫系统的其它成分。目前在使用中的T细胞至少有两种来源。其一，从肿瘤中分离T细胞，但是往往需要经过浓缩才能使用；其二，通过基因工程方法对T细胞受体进行改造后使用；第三种是从病人外周血得到，这样就不需要取肿瘤组织，也不需要对T细胞进行修饰，只是需要找到特殊的方法分离肿瘤杀伤T细胞。当然还值得一提的是其它的免疫成分也需要关注，它们也具有重要的抗肿瘤功能。”

“魏泽西”事件打击了中国的投资者信心

本次会议的主持人、上海宇研生物技术有限公司（简称“宇研”）总经理张世明博士在接受记者专访时说：“细胞治疗技术给许多疑难病症的治疗，尤其是对癌症的治疗带来新的希望，但是细胞治疗技术的研发和临床试验需要大量资金的支持。由于‘魏泽西’事件产生的后续效应，原来无条件准入临床的细胞治疗技术突然被一律叫停，这对于清理细胞治疗的混乱现象（市场）虽然必要，但也产生了副作用，由此，极大地动摇了投资者的信心，造成了大量资金退出这个领域或是冻结注入，使细胞治疗技术的研发受到很大的打击，与国际上细胞治疗技术的研发和临床研究正处于如火如荼的旺势形成极大的反差。”

上海宇研生物技术有限公司总经理张世明博士

张世明以“宇研”为例，介绍了其目前研发企业的状况。他说：“‘宇研’是一家专业从事细胞治疗技术研发的公司，它的前身是中科英达公司，其DC-CIK治疗技术源于中科院细胞生物学研究所，通过20余年积累的研究成果，得到国家唯一的DC-CIK治疗技术临床试验批文。该公司还申请了6项细胞治疗技术方面的专利，其中的“用于治疗肺癌的CD8毒性T淋巴细胞及其制备方法”已获得专利证书(zl2013 1 0439121.1)。该专利公开了利用人工构建的昆虫抗原递呈细胞的技术结合肺癌肿瘤肽检定的技术，构建负荷肺癌肿瘤抗原的人工抗原递呈细胞，体外激活CD8毒性T淋巴细胞，向肺癌细胞发动多靶点的特异攻击，有效地杀伤肺癌细胞。其技术已经完成了临床前的实验，希望能尽快地进入临床试验”

让更多民众了解真相政府管理部门严管市场

海龟博士张世明在曾几十年在美国从事该领域的研究，他坚信这项技术在国内发展的前景广阔，于是选择了“宇研”这家获得国家唯一的DC-CIK治疗技术临床试验批文的企业，他说：“首先，普通百姓对细胞治疗技术缺乏科学的认识，政府相关部门有必要扩大科普宣传，否则，会造成误解与不必要的恐慌；其次国家管理部门应该参照先进国家对细胞技术临床试验和应用的管理方法，尽快出台相关政策规范鱼目混杂的市场，为细胞治疗技术的科学性正名，重新树立投资者的信心，推动细胞治疗技术研究和应用的进程；同时可以让细胞治疗技术的研发和临床研究进入规范的轨道，保证给患者提供质量可靠的细胞治疗产品。

尊重中国科学家的研究成果

在会上，研究该领域出身的上海市政协副主席李逸平说，“精准医学既要准确又要个性化，最后还是要得到国家药监部门和卫生医疗部门的认可，才能完整地、成熟地、正式地用于患者的治疗，这个过程非常地艰辛。可喜的是，今天我们看到了中国的科学家，特别是在座的很多的科学家、科技工作者和临床医生们孜孜不倦地在努力，进展还是比较迅速的，所以创新的思想和科学工作应当得到社会的广泛的支持，而科学家和医务工作者，包括企业、生产者的这方面的成果也应当得到尊重。”

上海市政协副主席李逸平

当前，我国肿瘤免疫治疗领域存在整体研发能力参差不齐、相关标准体系不完善、质量体系不健全、成果转化率低等问题。对于免疫治疗，我们要充分认识到其优势和局限性，以及规范治疗在获得满意疗效中的关键意义。免疫治疗是一个有明确循证医学证据的可靠的抗肿瘤治疗手段，并不是过时的疗法，但需针对适应症开展规范治疗。除临床上规范治疗外，还应当加强行业监管力度、制定严格的质控标准、建立严格的准入制度、规范临床试验与应用，确保我国免疫治疗事业健康有序的发展。肿瘤免疫治疗具有极大的潜力，甚至有望为肿瘤治疗带来一场革新。我们必须认识到，该领域也还有很多问题亟待解决，但我们相信免疫治疗在恶性肿瘤的综合治疗中将发挥重大的作用。

呼吁全社会正确对待给予足够重视

上海市政协副主席李逸平呼吁说：“我今年来参加此次会议，主要目的就是呼吁全社会对此给予足够的重视，今天我们这个领域的科学家、科学工作者、医务人员、医药代表以及医药企业各方面集聚一堂，在这个领域进行充分地交流探讨，一定会迸发出新的思想火花，推进这个领域大踏步地前进，目的只有一个，就是造福于广大的患者，造福于人类。”

从事免疫细胞和干细胞相关研发和生产者要目标一致充满信心

中国科学院院士、乌克兰科学院外籍院士、第三世界科学院院士、中科院上海生物化学与细胞生物学研究所刘新垣在会上说：“精准医疗其实是个既古老又现代的概念。说它古老，是因为长期以来我国中医药实践中的辨证施治、对症下药就体现了这个理念；说它现代，是因为我们今天不仅赋予了这样的理念一个明确的称谓和更为丰富的内涵，这得益于现代生物医学的研究成果，尤其是大数据库的建立，使得精准医疗的实践有了更为坚实的科学基础和实现的可能。精准医疗已经成为指导当下及今后生物医学研究和临床医学实践的准则和努力方向。免疫治疗和干细胞治疗就是这个大概念指导下的一个具体实践的领域。不论是从事生物医学基础研究的研究人员，还是从事临床医学实践的工作者，或是从事免疫细胞和干细胞相关产品研发和生产的企业家，我坚信，我们的目标是一致的：那就是为了战胜疾病，提高人类的健康。”

中科院上海生物化学与细胞生物学研究所刘新垣

背景链接：

肿瘤免疫疗法其中很重要的一方面是肿瘤的免疫细胞疗法。免疫细胞疗法在临床上的应用从刚开始的LAK疗法、 CIK疗法、NK疗法、DC疗法、DC-CIK疗法、肿瘤浸润T细胞疗法（TIL）、TCR-T疗法，以及到现在的CAR-T疗法、CAR-NK疗法。各种免疫疗法风起云涌，进行的如火如荼，尤其是CAR-T、TCR-T疗法。免疫细胞治疗要分不同的阶段，不同的疾病类型，不同的单位，不能一概而论。虽然现在免疫细胞治疗存在这样那样的缺陷，不过随着科技的进步，这项技术也是在不断的完善。

肿瘤的特异性免疫细胞治疗是肿瘤精准治疗的一个重要方面，是未来肿瘤治疗的方向。它是通过用自体的免疫细胞来调节自身免疫功能，达到清除肿瘤细胞的目的。但是，确定肿瘤特异表达的抗原，提高体外培养的特异性T细胞的数量和减少肿瘤微环境对T细胞的抑制作用是提高这种疗法精准性的关键。为解决这些关键问题：1）首先用多学科方法的联合应用确定肿瘤抗原肽；2）用确定的肿瘤抗原肽负载到独特的抗原提呈细胞，再刺激 CD8T细胞产生肿瘤特异的 CTL；3）从肿瘤特异性的 CTL 中克隆高亲和性的 TCR 基因；4）用克隆到的 TCR 转染经基因编辑技术CRISPR/CASE-9 敲除 PD-1 的 T 细胞；5）检测 TCR-T 的活性。这样建立起来的 TCR-T 细胞能精确靶向并杀死肿瘤细胞，为肿瘤患者带来福音。

CAR-T，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，因为在治疗复发难治性急性白血病（r/r B-ALL）取得了显着而惊人的疗效（CR>90%），而被认为是一个颠覆性的有希望根治肿瘤的治疗技术。 CAR-T技术在临床治疗B-ALL取得惊喜的治疗成果的同时，也出现了一些重要的问题。所以在能临床推广CAR-T治疗r/r B-ALL前，完善CAR-T技术和治疗方案是必须的。

癌症的溶瘤病毒治疗和癌症的基因治疗过去被全球广泛地进行了研究，但一无所成，至少未取得突破性成果。将抗癌基因加到溶瘤病毒（Oncolytic Virus， OV）（这就是OV-gene）也叫癌症的靶向基因–病毒治疗（简称为CTGVT），它将癌症的基因治疗和癌症的溶瘤病毒治疗二者结合起来了，其结果是，CTGVT（OV-gene）的抗癌效果都象是着了魔似的增加了数十近100倍，这是过去无人问津的全新抗癌策略。

免疫检查点（immune checkpoint）分子在维持自身免疫耐受、调节生理免疫应答的强度和持续时间以避免引起组织损伤方面起着重要作用。然而，肿瘤利用某些免疫检查点通路以逃避免疫杀伤细胞的攻击从而产生免疫抵抗性（immune resistance）。因此抑制这些肿瘤免疫逃避相关的免疫检查点通路可以产生有效的肿瘤免疫治疗作用， TIM-3是一种T细胞抑制性受体，许多实验证明TIM-3可能是一有效的肿瘤免疫治疗靶标。在前期临床实验中TIM-3特异性单克隆抗体单独或与PD- 1抗体合用可显着引起小鼠肿瘤模型中肿瘤的抑制和消退。TIM-3抗体将是一种新的抗肿瘤免疫检查点特异性抗体药物。

液体活检（liquid biopsy）是MIT Technology Review 杂志发布的2015年度十大突破技术之一，有望用于疾病的早期诊断、动态监控、病情追踪、疗效评估和预后判断，是当前转化医学研究的热门新兴领域，并将成为“精准医疗”的重要组成部分。该技术通过提取分析病人血浆中的游离DNA (cell-free DNA， cfDNA)，以无创的方式来获取诊断生物标志物信息，让病人摆脱了传统组织活检所带来的痛苦，并可大大提高检测的灵敏度和准确性，引领疾病诊断进入新的时代。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是严重危害人类健康，特别是老年人身体健康和生活质量的重大疾病。目前，AD的治疗主要依赖于药物来延缓认知功能的衰退，效果非常有限。近年来，基于多能干细胞的细胞替代治疗在神经退行性疾病上的应用取得一定进展，然而多能干细胞在AD细胞替代治疗中的应用还少有研究。已有的研究证实，与认知活动密切相关的基底前脑胆碱能神经元（Basal forebrain cholinergic neuron，BFCN）的功能异常和丢失是导致AD病人认知功能障碍的重要原因，因此BFCN可能具有改善AD认知功能障碍的潜能。该项研究将有助于探讨多能干细胞来源的基底前脑胆碱能神经元用于阿尔兹海默病细胞治疗的可行性，并为基于多能干细胞的阿尔兹海默病细胞替代治疗提供理论依据。