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发烧后没胃口？Nature揭示背后机制

来源：作者：人气：-发表时间：2022-06-21 10:17:00【大中小】

摘要：大脑中的一个从未被表征过的神经元群在“操纵”疾病期间的体温与食欲。

人吃五谷杂粮，谁还没个生病的时候。众所周知，我们的身体时时刻刻都在与细菌、病毒等微生物打交道。“我”强，敌就弱；但当敌强时，我们就会体验“病来如山倒”。

虽然，导致生病的原因五花八门，但我们的身体反应却基本是固定模式，如发热、畏寒、食欲不振和疲劳。普遍观点认为，这是免疫系统发起了防御反击，从而导致了以发烧为主的一些列令人不快的身体反应。然而，神经科学家表示，这个“锅”得大脑背。

北京时间6月9日，发表在Nature上的一项最新研究中，来自哈佛大学脑科学中心庄小威教授、骆利群教授等人发现，大脑中的一个从未被表征过的神经元群在“操纵”疾病期间的体温与食欲（图1）。

图1 研究成果（图源：Nature）

在身体感染期间，大脑会协调进化上的保守行为和生理症状。因此，发烧，通常是一种有助于清除病原体的健康反应；但当它演变成高烧时，可能就会带来危险。食欲不振或口渴的情况也是如此，起初这可能是有益健康的；但持续缺乏营养或水分就会开始阻碍身体康复。

研究人员表示，如果知道这一过程背后的机制，也许可以帮助那些癌症化疗患者。因为，他们的食欲非常差，但医生却根本无能为力。这项研究最初的目的是为了观察自闭症患者的发烧效应：当发烧时，患者的自闭症症状反而会减轻。因此，研究人员想找到产生发烧的神经元，并将其与参与社交行为的神经元联系起来。

在这项新研究中，研究人员开始从小鼠的大脑中寻找答案。他们首先在动物的下丘脑发现了一小群神经元，这些神经元以前从未被描述过。下丘脑位于大脑腹面、丘脑的下方，是调节内脏活动和内分泌活动较高级神经中枢所在。这些新发现的神经元除了可以引发包括发烧、食欲下降和胃寒等症状外，还能够直接检测来自免疫系统分子信号的受体，而这是大多数神经元不具备的能力。该研究第一作者、博士后研究员Jessica Osterhout说：“对我们来说，确立大脑甚至可以感知这些免疫状态的观点非常重要。这在以前是很难理解的。”研究人员发现，下丘脑的关键区域紧挨着重要的血脑屏障。与血液和外围免疫系统接触的血脑屏障细胞被激活，这些非神经细胞分泌细胞因子和趋化因子，反过来又激活了这个新发现的神经元群。

在小鼠实验中，许多神经元在动物生病时被激活。研究人员将注意力集中在下丘脑腹内侧视前区（Ventral posterolateral nucleus，VMPO）大约1000个神经元上，因为它们的位置靠近血脑屏障。为了产生发烧的症状，研究人员将模拟细菌或病毒感染的促炎剂脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）或聚肌苷酸注射到小鼠体内，并在2小时后使动物体温达到峰值（图2）。

图2 小鼠神经元实验（图源：Nature）

随后，研究人员使用化学遗传学和光遗传学工具来控制和研究小鼠大脑中不同神经元群之间的连通性，还可以根据指令激活或沉默特定神经元，以通过观察发生的情况来确定它们的功能。研究人员发现，在注射脂多糖（感染）后，12个大脑区域显示Fos+细胞发生了显著变化，包括与食欲、代谢、体温调节、睡眠、压力，以及痛觉、恐惧和社交互动反应有关的区域（图3）。

图3 小鼠神经元实验（图源：Nature）

利用化学遗传学和光遗传学工具，他们还可以升高动物体温，增加畏寒行为并减少它们的食欲。研究人员认为，其他疾病行为也可能受到这些神经元活动的影响。

图4 小鼠神经元实验（图源：Nature）

在实验过程中，他们还注意到，当来自免疫系统的分子发出更多信号时，下丘脑VMPO神经元的活动和激活程度增加。这表明大脑和免疫系统通过旁分泌信号在VMPO神经元及其旁边的血脑屏障进行交流。旁分泌信号是指分泌到细胞外后只能作用于邻近细胞的信号分子（图4）。

Osterhout说：“这一发现扩大了我对神经元如何工作的理解。作为一名神经科学家，我们通常认为神经元是由其他神经元激活的，而不会认为这些旁分泌信号很重要。这些发现改变了我对这个问题的看法。” 总之，这项新研究表明，在感染后下丘脑VMPO神经元对与行为和稳态功能相关的大脑区域的活动产生广泛影响，并通过直接和间接的突触连接来调节体温和食欲。这些结果揭示了VMPO神经元是一个控制中枢，它整合免疫信号来协调多种疾病症状以应对感染。有朝一日，科学家可以利用这一机制开发出新的疗法，以在我们身体受到感染时快速逆转疾病过程。

参考资料：

[1]Osterhout JA, Kapoor V, Eichhorn SW, et al. A preoptic neuronal population controls fever and appetite during sickness. Nature. 2022 Jun 8. doi: 10.1038/s41586-022-04793-z. Epub ahead of print. PMID: 35676482.