GLP-1RA，未来的药物界执牛耳者

来源：作者：人气：-发表时间：2024-08-01 15:00:00【大中小】

糖尿病影响全球约5亿人，每年支出超9000亿美元，并逐年增长。GLP-1类似物因其在血糖控制、体重管理和心血管预后方面的益处，成为重要治疗药物。天然GLP-1半衰期极短，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）可延长其半衰期，模仿GLP-1作用，减少心血管事件。

GLP-1受体广泛分布于全身多个器官和组织，包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脂肪组织、肌肉等，因此GLP-1RA具有多重降糖机制，如促进胰岛素生产和分泌、增加胰岛素敏感性、抑制胰高血糖素分泌、抑制β-细胞凋亡、减少肝脏糖输出、抑制食欲、延缓胃排空和胃肠蠕动。此外，在神经组织中，GLP-1RA可以保护神经细胞、抵抗食欲不振、增强记忆力，而在心血管领域，它有助于提升心血管功能并减少炎症。因此，GLP-1及其受体激动剂在糖尿病和代谢相关疾病治疗中具有广泛的潜在作用。

GLP-1及GLP-1RA的作用机制

GLP-1是一种肽类激素，通过肠道释放，并通过血脑屏障和与迷走神经相互作用来告知大脑。它激活下丘脑、脑室周围器官和脑干，包括孤束核（NTS），从而调节进食、能量/葡萄糖代谢和心血管系统。肠道 L 细胞主要负责 GLP-1的产生和分泌。 GLP-1释放到门静脉循环后，被二肽基肽酶(DPP)-4降解。最初分泌的 GLP-1 中只有 25% 到达肝脏，并在肝脏中发生进一步降解。只有 10%–15% 的 GLP-1 到达外周靶器官，包括胰腺、大脑、胃肠道 (GI)、肺和心脏。而GLP-1RA能模拟人体天然激素GLP-1，从而帮助调节血糖水平。

图1，GLP-1及GLP-1RA的作用机制，图片来源:PubMed

GLP - 1RA的发展历程

1991年，Eng博士从吉拉毒蜥中提取了Exendin-4多肽。2005年，艾塞那肽作为首款GLP-1RA被FDA批准用于二型糖尿病（T2DM）的治疗，但市场份额有限。通过聚D,L-乳酸-羟基乙酸微球技术，艾塞那肽被改造为长效制剂，每周给药一次。

2009年，利拉鲁肽被欧盟批准，其与人GLP-1高度同源，半衰期长，因脂肪酰化而具有强抵抗性和低排泄速率。利拉鲁肽每日一次给药，市场反响热烈。

阿比鲁肽和度拉糖肽均为融合蛋白，分别于2014年在美国上市。阿比鲁肽由GLP-1类似物与重组人白蛋白相连，度拉糖肽则由GLP-1类似物与IgG4 Fc片段相连，均延长了半衰期。

2017年，司美格鲁肽获FDA批准，其化学修饰延长了半衰期，成为疗效最佳的GLP-1RA。同时，口服剂型GLP-1RA也在积极研发中，如口服司美格鲁肽，与N -［8 -（2 - 羟基苯甲酰基）氨基］辛酸钠（SNAC）共同配制以提高生物利用度。

总之，GLP-1类似物的研发经历了从短效到长效、从注射剂到口服剂、多靶点治疗的过程，旨在提高药物疗效和用药便利性。部分GLP-1RA的序列信息见图2。

图2，部分GLP-1RA的序列信息

GLP - 1RA的应用领域

除了降糖效果，GLP-1RA还报道以下临床应用：

1、体重管理：GLP-1RA通过提升饱腹感并减少食物摄入量，有效促进体重减轻，尤其适用于肥胖或超重的糖尿病患者群体。

2、心血管健康保障：GLP-1 RA展现出对心脏与血管系统的显著保护作用。据研究证实，其能降低由心血管因素引发的复杂死亡风险，包括非致死性心肌梗死等心血管疾病的危害。

3、肾脏功能维护：GLP-1RA类药物在改善T2DM患者肾脏健康状况方面表现出积极效果，具体表现为减少尿白蛋白的排泄量，为肾脏健康带来潜在益处。

4、多囊卵巢综合征的治疗探索：鉴于GLP-1RA在减轻体重、改善高雄激素血症及相关代谢参数方面的显著效果，其已被纳入多囊卵巢综合征（PCOS）治疗方案的探索中。

5、T2DM合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治疗进展：研究表明，吡格列酮及部分GLP-1RA药物（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）在治疗脂肪肝方面展现出有效性，能够减缓纤维化进程并降低心血管风险。

有很多适应证已进入了Ⅳ期临床试验，一些上市的GLP - 1RA得到了注册申请，上市药物有8种，分别是利拉鲁肽、艾塞那肽、司美格鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、阿比鲁肽、贝那鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽。其适应证以治疗糖尿病和减重的为主。

产品信息

产品名称	级别	规格	CAS号
阿必鲁泰，Albiglutide Fragment	医药级	5mg、100mg、1g	782500-75-8

参考文献

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