个体化癌症疫苗有望改善癌症的治疗方式

来源：作者：人气：-发表时间：2018-03-15 10:22:00【大中小】

癌细胞的DNA在不停地发生突变，与此同时，它们也会产生一些内部多肽序列发生微小改变的蛋白质。就如同我们体内的每一个细胞都会递呈一部分多肽给免疫系统来认定它们是“自己人”，癌细胞会递呈它们错误的新多肽（或新抗原），揭示它们的外来属性或“异己分子”。在接收了这些新抗原后，免疫系统的树突细胞（DGs）可以启动强大的T细胞响应来攻击那些表达它们的癌细胞。

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致力于癌症研究的科研人员认识到了这种新抗原作为疫苗靶点的潜质，在人类临床试验早期以及动物模型中，他们成功鉴别并创造了新抗原的鸡尾酒来免疫患者抗击他们自身的癌症。生成有效的疫苗依然是一个有挑战的繁重的工作，因为疫苗所包含的新抗原经常需要复杂的化学或物理修饰，并且，新抗原会快速的被从体内清除，这极大的限制了他们递呈到DCs。

在一项最近来自于哈佛大学威斯研究所的研究中向我们描述了一种疫苗，它使用了装载了肿瘤表达多肽的可注射支架。在小鼠模型中，这种疫苗表现出了消除大的肿瘤以及肿瘤转移的能力，并产生了未来抗拒肿瘤的记忆力和强烈的协同检查点治疗。协同检查点治疗是另外一种免疫治疗方法，临床上用于重新激发癌症患者衰弱的抗肿瘤免疫力。

“在免疫疗法中使用新抗原的热情很高，因为在个体化肿瘤治疗中它们越来越可靠了。我们的材料方法能够在单个支架上非常容易且高效地混合和匹配预测的新抗原。这种支架可以作为递送的工具进入现有的管线提供更有效的癌症个体化治疗，”研究的领导者威斯研究所的核心成员David Mooney博士表示。

该团队利用了他们以前开发由微孔介孔硅棒（MSR）制成的可编程生物材料，这种材料可以被注射到皮下，在那里它们可以自组装成一个三维的支架，能够吸引和刺激DCs。在他们的新研究中，他们使用聚乙烯亚胺（PEI）对MSRs进行了包被，这是一种聚合物此前经常用于向细胞内运送DNA和蛋白质，被推测具有免疫刺激作用。

“这使得我们能够有两个收获：它能够准备好同时吸引多种肽，不需要进一步修饰它们的内在属性；在小鼠模型中，支架与多肽一起被DCs捕获后，PEI提升了DCs的刺激作用并随后触发了肿瘤介导的T细胞免疫应答，”研究的第一作者Aileen Li表示。

加入了PEI包被后，疫苗也包含了帮助他们吸引DCs并提升免疫功能的元素。与没有PEI的疫苗对照，团队发现它们在激活DCs群体方面的效率确实更高，刺激它们对周围淋巴结中T细胞的响应，并驱动能能够识别特异性肿瘤的循环性杀伤T细胞的产生。

为了提高策略的临床潜力，这些进展也杯转移到与临床更相关的肿瘤模型小鼠上，这一部分研究是由Kai Wucherpfennig领导的合作团队完成的，团队来自丹娜-法伯癌症研究所的癌症免疫学和病毒学部门。

首先，他们设计了一款疫苗，递呈一个称为E7的肿瘤蛋白模型，这款蛋白来自人类HPV病毒，可以引发宫颈癌和其它癌症。令人印象深刻的是，单次注射疫苗就可以引发小鼠体内HPV肿瘤快速的完全清除，80%的动物可以生活超过150天。相比之下，未经治疗的动物由于癌症活不过30天，而没有PEI的对照组和传统形式的疫苗仅能起到一半儿的疫苗强度。甚至在注射6个月之后，具有PEI免疫的动物依然可以摧毁肿瘤细胞，表明他们已经形成了对肿瘤的强大免疫记忆。

研究小组通过对更有攻击性和难以治疗的肿瘤模型进行研究，更深入地模拟了潜在的未来新抗原方法。“我们使用了5个最近在小鼠黑色素瘤、结直肠肿瘤中发现的新抗原，与生物材料支架结合，并发现与现有的多重注射方式相比，新方法中单次注射疫苗就可以有效地清除肿瘤转移并提供强大的免疫反应，”Li指出，“当与免疫检查点治疗相结合时，这种方法可以广泛地激活杀伤T细胞的肿瘤，这种方法产生了一种协同作用，使疫苗和检查点疗法的效果得到提高。不同的免疫检查点疗法目前在临床中进行，但它们对许多患者和肿瘤的影响仍然很弱。研究小组认为，将它们与生物材料支持的新抗原方法相结合，可以更有效地治疗许多患者。

“这种新的基于生物材料的癌症疫苗疗法具有巨大的临床潜力，因为通过利用让它们显着提高了我们攻击肿瘤的能力。”这是免疫肿瘤学领域的一个激动人心的下一步，”威斯研究所的创始主任Donald Ingber说。