一个核仁小分子RNA在调节细胞衰老的作用：SNORA13是多种衰老必需的

来源：作者：人气：-发表时间：2024-07-19 11:28:00【大中小】

摘要：德克萨斯大学西南医学中心的研究人员领导的一个研究小组发现了一种细胞调节衰老的新方法。

细胞衰老是一种不可逆的细胞周期停滞状态，由各种应激引起，包括异常癌基因激活、端粒缩短和DNA损伤。随着细胞周期停滞，细胞衰老引发促炎分泌表型，这被认为有助于许多与衰老相关的疾病，包括神经退行性疾病、心血管疾病和糖尿病。

另一方面，在非转化细胞中，癌基因的异常激活通常会导致一种不可逆的细胞周期阻滞状态，即癌基因诱导的衰老(OIS)，这种细胞对过度致癌活性的抗增殖反应被广泛认为是一种重要的肿瘤抑制机制，可以阻止具有致癌突变的癌前细胞扩大和启动肿瘤发生。事实上，许多不同类型的癌前病变都表现出衰老的迹象，而更晚期的肿瘤通常会失去这些标志物。

细胞衰老是一把“双刃剑”，细胞衰老对人类健康和疾病的广泛影响强调了全面了解驱动这一关键应激反应途径的分子机制的重要性。由德克萨斯大学西南医学中心的研究人员领导的一个研究小组发现了一种细胞调节衰老的新方法，发表在《Cell》杂志上的这一发现，可能有一天会导致对各种与衰老相关的疾病的新干预，包括神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病和癌症，以及对一系列被称为核糖体病的疾病的新疗法。

图1 小核仁RNA在核糖体生物合成和衰老中的非规范作用

研究内容

除了已经确定的许多参与衰老程序的蛋白质编码基因，一类与衰老有关的有趣的非编码RNA是核仁小RNA (small nucleolar rna, snoRNAs)，这是一类非编码RNA，其传统功能是指导其他RNA(如核糖体RNAs)、snRNA（small nuclear RNAs）的化学修饰。大多数snoRNA编码在蛋白质编码或非编码转录本的内含子中，并在剪接过程中切除宿主内含子后加工成成熟的约60-300个核苷酸形式。虽然真核细胞表达数百种不同的snoRNA，但它们基本上可以分为两组:H/ACA和C/D盒snoRNA。每一类snoRNA组装不同的核糖核蛋白(RNP)复合物，H/ACA box snoRNA将尿嘧啶转化为假尿嘧啶(Ψ)， C/D box snoRNA在snoRNA:靶RNA碱基配对互作位点上加2 ' -O-甲基化。

通过CRISPR全基因组筛选，作者发现了一种保守的H/ACA盒子snoRNA，SNORA13，它是人类细胞和小鼠多种形式衰老所必需的。尽管SNORA13引导核糖体解码中心保守核苷酸的假尿嘧啶化，但该snoRNA的缺失对翻译的影响很小。相反，他们发现SNORA13负性调节核糖体的生物发生。诱导衰老的应激会扰乱核糖体的生物发生，导致触发p53激活的游离核糖体蛋白(RPs)的积累。snoRNA的缺失加速了60S核糖体亚基的生物发生，从而减少了核仁应激和随之而来的p53激活。这些对核糖体生物发生的影响与SNORA13引导的18S rRNA的假尿嘧啶化在遗传上是可分离的，可以归因于SNORA13与RPL23的直接相互作用，减少RPL23进入成熟的60S核糖体亚基，减缓60S核糖体的生物发生速率，增加游离核糖体蛋白的数量，促进p53介导的衰老。因此，SNORA13调节核糖体生物发生和p53通路的非经典机制与其指导RNA修饰的作用不同。这些发现扩大了我们对snoRNA功能及其在细胞信号传导中的作用的理解。

Joshua Mendell医学博士，是德克萨斯大学西南分校Harold C. Simmons综合癌症中心成员和分子生物学教授。他是Howard Hughes Medical Institute研究员，并持有Charles Cameron Sprague医学博士学位。

图2 癌基因诱导衰老所需的非编码RNA EPB41L4A-AS1的鉴定

“人们对减少衰老以减缓或逆转衰老或与衰老相关的疾病非常感兴趣。我们发现了一种非编码RNA，当被强烈抑制时，它会损害衰老，这表明它可能是与衰老相关的疾病的治疗靶点，”Joshua Mendell说。

Mendell实验室长期研究非编码RNA，发现这些分子在健康和疾病中的新作用。在这项最新的研究中，他和他的同事们使用了一种名为CRISPR干扰的调节基因活性的技术，单独灭活了人类细胞中携带致癌突变的数千种非编码RNA。通常，这种突变会促使细胞衰老，灭活参与衰老的非编码RNA会导致细胞继续分裂。

这些实验很快揭示了一种以前未被认识的衰老调节剂，称为SNORA13，它是被称为小核仁RNA的非编码RNA家族的成员，被认为主要是作为其他RNA分子化学修饰的指南。实验表明，SNORA13还发挥着另一个意想不到的重要作用: 减缓核糖体(合成蛋白质的细胞机器)生成。

细胞压力——比如由致癌突变引起的——会扰乱核糖体的组装，使细胞衰老。然而，去除SNORA13会导致细胞增加核糖体组装，阻断通常会引发衰老的质量控制，并允许细胞继续分裂。对这一过程的更多了解最终可能有助于研究人员控制它。例如，开发促使细胞衰老的药物可能会提供一种治疗癌症的新方法。相反，开发防止衰老的药物可以减缓衰老和通常伴随衰老的疾病，如心血管疾病、神经退行性疾病和糖尿病。

此外，由于SNORA13在调节核糖体组装方面的重要功能，靶向这种非编码RNA有朝一日可能用于治疗核糖体病，即以核糖体产生或功能异常为特征的疾病，如Treacher Collins综合征或Diamond-Blackfan贫血。

参考资料

[1] A non-canonical role for a small nucleolar RNA in ribosome biogenesis and senescence