PEG装饰的脂质体[1]

聚乙二醇-脂质 (Polyethylene Glycol-Lipid, PEG-lipid) 衍生物具有增加脂质体的稳定性、延长其血液循环半衰期、提高其肿瘤靶向效率及增强药物疗效等优势。

深入研究不同 PEG-lipid 衍生物修饰对脂质体的物理、 化学和生物学稳定性的影响, 有利于解决目前 PEG 化脂质体存在的问题, 如静脉重复注射时引起的加速血液消除 (Accelerated blood clearance, ABC) 现象, 为开发新型靶向制剂奠定基础[2]。

脂质体是以脂质为主要结构的球封闭膜泡，一般作为药物递送载体，能较好的改变药物吸收、降低代谢、延长生物半衰期或降低毒性而受到广泛关注，在递送化药、核酸类药物和抗体等领域收到越来越多的关注。 药物分布主要由载体的性质来控制，而不仅仅由原料药的理化特性来控制。普通脂质体易发生药物包封渗漏和脂质体裂解，被巨噬细胞系统（RES）快速清除，使药物不能达到目标靶点有效作用。故改进脂质体结构去克服已有缺陷，获得目的应用成为药物递送从理论到广泛临床应用不可忽略过程。

脂质体修饰有突破进展就是1987-1988，Allen等[3] 和Gabizon等[4] 将神经节单甘脂（GM1）插入磷脂双分子层中有效延长了血液循环时间。再者就是1990年Blume等[5] 和Klibanov等[6] 合成了PEG-Lipid衍生物增加了其在体内外稳定性，克服了GM1存在提纯和合成，价格，免疫毒性等问题。再者PEG结构易于修饰而且种类繁多，价格低，过程简单可控，生物相容性良好，易于后续商业化药物。

PEG修饰脂质体与无PEG修饰脂质体的药代动力学

正是PEGs 脂质体使盐酸多柔比星脂质体成功上市并拥有多种剂型。目前，PEG-Lipid研究已从单纯的长循环向多功能长循环方向发展，如长循环纳米脂质体、长循环温度敏感脂质体，PH敏感脂质体等。更加深入研究不同 PEG-lipid 衍生物修饰对脂质体的物理、化学和生物学稳定性的影响, 有利于解决目前 PEG 化脂质体存在的问题。

Liposome结构示意 (Doxorubicin)
脂质体的物理、化学和生物学性质在结构上主要受到下面几个因素的影响：

① 脂质体的种类，如常用的磷脂酰乙醇胺、胆固醇和二酰甘油, 脂质的性质如脂肪链长度与饱和度；

② PEG种类，如链的长度，端基官能团，聚合度（分子量），支链形状和组成；

③ PEG与脂质体间的连接键，如酰胺键、醚键、酯键和二硫键

④ PEG在脂质体表面的浓度等等

下面部分旨在通过举例部分基本组成物属性或结构的不同或修饰结合实验事实理解其对药效的一些影响。

脂质体系由磷脂为膜材及附加剂组成，磷脂为两亲性物质，其结构上有亲水及亲油基团，结构简式中常用的磷脂R可以从C12-C18，X部分指一个含羟基的含氮化合物，如胆碱、乙酰胺等，目前用以制备脂质体的有天然磷脂(如卵磷脂、豆磷脂等)和合成磷脂(如二棕榈酸酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱等)。附加剂常用的有胆固醇、十八胺、磷脂酸等，胆固醇可以调节双分子层流动性、通透性，十八胺、硬脂酸可以改变脂质体表面荷电性质。胆固醇的亲油性强于亲水性。

Lipid是药物载体的主要部分，而其他部分为修饰改进作用，例如Geng等人[8]将微量的 mRNA-LNP 溶液气管内注射到小鼠体内，发现用DSG-PEG替代DMG-PEG可略微增加蛋白表达量；而使用 DOPE 代替 DSPC 可以将蛋白质表达提高一个数量级。

PEG聚合物是由环氧乙烷聚合而成，可以构成线性或支链的结构。PEG的分子量，末端官能团，链的组成和形状都会影响PEG-lipid在体内的药代动力学表现。

线性PEG 的分子式为H-(O-CH2-CH2)n-OH，有2 个末端可用于修饰新型偶联药物，载药量较低。而支链结构在一个或多个端上具有官能团，如末端呈树枝结构的支链PEG、叉状PEG或多臂PEG等，有多种共轭可能性，增加了载药量。同时很多实验室数据也表明叉状PEG和多臂PEG可有效降低PEG修饰带来的加速血液清除(ABC)现象。

Liu等人[9]研究了分子量固定为40 kDa的线性PEG脂类衍生物(DSPE-mPEG40k)和支链PEG脂类衍生物(DSPE-mPEG2,40k)，药代动力学研究表明，反复注射PEG40k（Purchased from Seebio Biotech (Shanghai) Co., Ltd）和PEG2,40k并没有引发ABC现象。更重要的是，PEG2、40k在避免ABC现象的同时仍能保持较长的循环时间，这是影响药物有效性的关键因素。

PE40k和PEG2,40k对ABC现象影响的推测原理示意[7]

再者利福平 (RIF)、异烟肼 (INH)和吡嗪酰胺(PYZ)，基于PLGA- PEG的两亲性支化共聚物纳米粒子(NPs) 已开发用于结核病 (TB) 药物的控释。支化 PLGA-PEG 的共聚物 NP 表现出初始爆发释放，随后持续释放 RIF 840 小时、INH 72 小时和 PYZ 720 小时。与线性类似物相比，良好的数据让支化柠檬酸酯-PEG-PLGA 共聚物纳米颗粒可作为潜在的药物载体[10]。

支化的PEG- PLGA-结构和体外释放研究数据[10]

但是也不是支化程度越高越好，例如下面对负载阿霉素的PLGA-PEG的研究[11]显示，与 3 臂 PLGA-PEG 胶束和 6 臂 PLGA-PEG 胶束相比，负载阿霉素的 4 臂 PLGA-PEG 胶束具有最高的细胞摄取效率和细胞毒性。

不同臂数PEG载药脂质体[9]

也有通过直接在PEG链上做相应的化学修饰来改进药物释放的关联研究[12]，进而优化药效。

Self-assembly of mPEG2k-PBPE-DSA and its oxidation triggered drug release behaviors[12]

PEG修饰生物分子一般有主要的连接键有酰胺键、醚键、酯键和二硫键等等，不同的连接键性质也会对PEG-Lipid在体内的稳定性，靶标内浓度和释放速度产生相应的影响。例如研究人员针对肿瘤细胞的酸性环境，开发酸性环境中可裂解PEG-Lipid的连接键（半缩醛，pH敏感的苯甲酸酯等），或在PEG主链上插入酸性敏感的化学修饰（如-S-S-，硼酸酯等等）来增加载药脂质体在目标靶标中释放药物[12]- [14]。

半缩醛可裂解与不可裂解的脂质体转染数据的对比[13]

另外如前所述，ABC现象是限制PEG-Lipid临床应用的核心关键点之一。近年研究表明可裂解支化和支化PEG-脂质衍生物不会激活补体系统，并有效地避免ABC现象。PEG-Lipid体系中的在PEG片段中增加可裂解-S-S-形成的LPN，还可通过逆转脂质体表面的电荷来改善光热疗法的效果，进一步开发了LNP的临床应用。

S-S可裂解Y型PEG-Lipid [14]

脂质体在循环中的寿命和药物递送速率受双层中PEG的分子量和浓度影响。对PEG脂质掺入条件如何影响单个脂质体上PEG密度的定量理解可以为如何优化脂质体循环动力学和治疗功效[13]。在这里，采用了一种基于荧光的灵敏的单脂质体测定方法，该方法首次实现了对单个脂质体上PEG脂质密度的定量分析。另外一般而言我们希望PEG在脂质体表面浓度高，但也不是越高约好，参照第②点优化PEG支链增加载药量，稳定性及应对ABC现象及开发其多功能化的潜在应用。

量化单个脂质体之间PEG表面密度[15]

再如，DSPE-PEG2000/5000作为非洛地平和灰黄霉素纳米晶体的稳定剂进行性质对比，结果表明，DSPE-PEG2000和DSPE-PEG5000是高效的纳米晶稳定剂，其中DSPE-PEG 2000具有更高的表面覆盖率和更好的胶体稳定性，而DSPE-PEG5000具有更广泛的结构，可能具有延长体内循环时间和促进靶向修饰的优势。

>DSPE-PEG2K/5K纳米脂质体表面比列示意及其稳定的非洛地平和灰黄霉素的体积加权平均直径[16]

【后记】除了以上提到的构效，PEG-lipid的递送效果还涉及到脂质体的制备方法，PEG和Lipid结合区域分布以及将脂质颗粒附着到选择性的隐性细胞和组织的配体上等等诸多因素，其过程是复杂的。面临的试验数据也非常复杂。随着药物靶点和体内脂药分布知识的不断涌现，进一步推进这些系统的逐一翻译，系统的方法整合知识设计和规模脂质药物颗粒可能逐渐清晰，在不断的优化已知因素和探索新的影响因素中改善治疗安全性和有效性。

[1] MastrottoMol et al.,Pharmaceutics 2020, 17, 2, 472–487.
[2] Xu et al., Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (10): 1178-1186
[3] Klausner et al., J Biol Chem, 1985, 260: 13719−13727.
[4] Muller-Eberhard et al., Annu Rev Immunol, 1986, 4: 503−528.
[5] Allen et al., FEBS Lett, 1987, 223: 42−46.
[6] Gabizon et al.,Proc Natl Acad Sci USA, 1988, 85: 6949−6953.
[7] Kraft et al., Jouranal of Pharmaceutical Sciences2014, 103: 29−52.
[8] Geng et al.,International Journal of Pharmaceutics 2023, 637: 122896.
[9] Liu et al., International Journal of Pharmaceutics 2022, 612: 121365.
[10] Gajendiran et al., Journal of Industrial and Engineering Chemistry 2019, 77: 181-188.
[11] Ma et al., Journal of Materials Science: Materials in Medicine 2016, 27: 17.
[12] Zhang et al., Polym. Chem., 2017,8, 6209-6216.
[13] Filipe et al., New J. Chem., 2022,46, 15414-15422.
[14] Sui et al., ACS Appl. Mater. Interfaces 2023, 15, 27, 32110–32120.
[15] Eliasen et al., Advanced Materials Interfaces, 2019, 6, 9, 18018070.
[16] Rydberg et al., I. J. pharm, 2016, 06, 046.

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Seebio Code	中文名称	英文名称
PLGA
AAU16059A	聚（D,L-丙交酯-co-乙交酯）	PLGA
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胆固醇
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硬脂酸
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小分子
AAU16103A	谷氨酸 5-苄酯 N-羧基环内酸酐
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AAU16107A	2-马来酰亚胺乙胺 三氟乙酸盐
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AAU16110A	N-琥珀酰亚胺基4-（4-马来酰亚胺苯基）丁酸酯
AAU16111A	2,2'-(丙烷-2,2-二基双(磺胺二基))二乙胺(sulfanediyl))	TK-NH2
AAU16112A	3'-(丙烷-2,2-二基双(硫烷二基))二丙酸	TK-COOH
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AAU16115A	芴甲氧羰酰基-酮缩硫醇-氨基	Fmoc-TK-NH2
AAU16116A	生物素-酮缩硫醇-氨基	Biotin-TK-NH2
AAU16117A	叶酸-酮缩硫醇-氨基	FA-TK-NH2
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AAU16119A	N-三甲基壳聚糖(TMC)	N,N,N-trimethyl chitosan (TMC)
聚乳酸
AAU16120A	聚乳酸	PLA
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AAU16126A	聚己内酯	PCL
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AAU16138A	透明质酸炔基	HA50KD-Alkyne
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AAU16140A	透明质酸-花氰染料CY7	HA-CY7
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AAU16143A	马来酰亚胺修饰透明质酸	Hyaluronate-Maleimide
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AAU16145A	磷脂聚乙二醇透明质酸	DSPE-PEG-HA
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DMG 1,2-二肉豆蔻酸甘油酯
AAU16150A	1,2-二肉豆蔻酸甘油酯	DMG
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DSG二硬脂酰-rac-甘油
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磷脂酰丝氨酸
AAU16165A	磷脂酰丝氨酸	Brain PS；L-α-phosphatidylserine (Brain, Porcine)
葡萄糖
AAU16166A	巯基聚乙二醇葡萄糖	SH-PEG-GLU
AAU16167A	葡萄糖-氨基	GLU-NH2
AAU16168A	葡萄糖-巯基	GLU-SH
AAU16169A	葡萄糖-聚乙二醇-马来酰亚胺	MAL-PEG-GLU
AAU16170A	葡萄糖-荧光素	GLU-FITC