Science首次发现细胞器营养感知机制：线粒体是如何感知和控制它们体内的谷胱甘肽水平的

来源：作者：人气：-发表时间：2023-11-14 09:29:00【大中小】

摘要：科学家们已经发现了线粒体是如何感知和控制它们体内的谷胱甘肽水平的，谷胱甘肽是一种全身产生的抗氧化剂。这是细胞器中首次发现的营养感应机制，这一发现具有巨大的转化潜力。

想象一下，现在双十一，如果一个快递员把一个包裹放在你家门口而没有告诉你，你很可能不知道它在那里。而一项最新研究表明，等待补充燃料的饥饿细胞也是如此：它必须通过一种感应机制，对细胞壁外营养物质的存在发出提醒，以便一种转运蛋白将营养物质带入细胞壁内。

迄今发现的少数几种营养感知机制对人类健康产生了深远的影响。一个典型的例子是发现了胆固醇的营养感知机制，这导致了挽救生命的他汀类药物的开发(这一发现也获得了诺贝尔奖)。

这些发现的重点是在整个细胞如何检测营养物质上。但在每个人体细胞内都有独立的膜结合细胞器，所有这些细胞器都同样需要燃料来执行重要功能。那么，它们是否也有自己的营养传感器呢?

最新发表在《科学》杂志上的一篇新论文中，洛克菲勒代谢调节和遗传学实验室的K?vanç Birsoy等人发现了第一个这样的细胞器传感器，这是线粒体传感器，线粒体是细胞的能量中心。这种传感器是一种蛋白质的一部分，它有三重功能：感知、调节并将抗氧化剂谷胱甘肽输送到线粒体内部，它在抑制氧化反应和维持适当的铁水平方面起着关键作用。

图1 线粒体谷胱甘肽稳态的自我调节控制

Birsoy说：“我相信这将是一个非常富有成效的发现，每次人们研究营养感知时，我们都学到了很多生物学知识，并因此开发了许多药物。”

抗氧化能力谷胱甘肽是一种产生于全身的抗氧化剂，扮演着许多重要的角色，包括中和被称为自由基的不稳定氧分子，如果不加以控制，自由基会对DNA和细胞造成损害。它还有助于修复细胞损伤和调节细胞增殖，它的丧失与衰老、神经变性和癌症有关。因此，谷胱甘肽补充剂作为一种非处方健康方法越来越受欢迎。

抗氧化剂在线粒体中尤其丰富，没有它就无法发挥作用。“作为呼吸细胞器，线粒体产生能量，但线粒体也可能是许多氧化应激的来源，”这与癌症、糖尿病、代谢紊乱、心脏病和肺病等疾病有关。如果谷胱甘肽水平不能精确地维持在线粒体中，所有系统都会失灵。没有它我们谁也活不下去。

但是，谷胱甘肽究竟是如何进入线粒体的一直是个未知数。

直到2021年，人们才知道谷胱甘肽是如何进入线粒体的，当时Birsoy和他的团队发现了一种名为SLC25A39的转运蛋白。它似乎还能调节谷胱甘肽的含量。“当抗氧化剂含量低时，SLC25A39的水平就会增加，而当抗氧化剂含量高时，这种转运水平就会下降，”Birsoy说。

这些发现有力地表明，线粒体有某种方式来检测和调整这些波动的水平。他说:“线粒体通过某种方式计算出它含有多少抗氧化剂，并根据这个数量来调节它允许进入体内的抗氧化剂的数量。”

独立结构域

为了找出线粒体是如何做到这一点的，研究人员结合了生化研究、计算方法和遗传筛选等手段，发现“SLC25A39同时是一个传感器和转运体，它有两个完全独立的结构域。一个区域感知谷胱甘肽，另一个区域运输它。”Birsoy解释说。

Birsoy说，这种蛋白质的独特结构可以解释它的能力。当实验室的研究生、该研究的第一作者Yuyang Liu将SLC25A39的结构与AlphaFold蛋白质结构数据库中SLC转运蛋白家族的其他成员进行比较时，Liu发现了该蛋白质中一个独特的额外环。当他们把它从蛋白质上剪下来时，它的转运能力保持不变，但它失去了感知谷胱甘肽的能力。Birsoy说:“发现这个有趣的环后，我们对感知机制有了更深入的了解。”

铁的制造者

Birsoy说，这项研究还支持了谷胱甘肽是铁的“伴侣”的理论，铁是细胞内几乎所有功能所必需的。

“铁不仅是地球上最丰富的金属，也是我们细胞中最丰富的金属，”他说。但铁也是高度氧化的;如果没有谷胱甘肽来控制它，它就会在细胞中引发氧化应激，造成损伤。

“我们认为维持谷胱甘肽与铁的比例非常重要，因为如果谷胱甘肽过少，铁就会变得非常活跃，如果谷胱甘肽过多，铁就无法发挥作用。”他们的实验确定SLC25A39在其表面携带独特的铁信号，作为谷胱甘肽感知机制的一部分。

现在，研究人员知道了SLC25A39的包裹递送系统是如何运作的，他们可以进行操纵它的实验。“这种特殊的转运蛋白在一组癌症中被上调，人们曾试图改变整体谷胱甘肽水平，但现在我们有了一种方法，可以在不影响细胞其他部分的情况下改变线粒体中的谷胱甘肽水平。这种靶向治疗可能会潜在地降低改变全身谷胱甘肽水平所带来的副作用。利用这一新认识，未来也许可以看到很多利用这种新理解的转化成果。”Birsoy说。“

参考资料

[1] Autoregulatory control of mitochondrial glutathione homeostasis