Mol Cancer Res：克服胰腺癌耐药，新药组合让癌症之王低头认输

来源：作者：人气：-发表时间：2019-08-23 09:29:00【大中小】

胰腺癌是最致命的癌症之一，一旦疾病扩散，患者平均存活不到一年，目前迫切需要评估更多的治疗靶点。化疗药物abemaciclib治疗乳腺癌是有效的，但对这种药物靶向治疗胰腺癌的临床前评价很少。Sidney Kimmel癌症中心-Jefferson Health (SKCC)的一项新研究提供了支持abemaciclib用于胰腺癌的证据，并提出了新的目标，可以提高该药物的疗效，并打破该疾病中常见的耐药性问题。这项研究于近日发表在《Molecular Cancer Research》杂志上。

"我们不知道abemaciclib如何针对胰腺癌发挥作用，也不知道如何通过与其他药物联合使用来提高它的疗效。"托马斯·杰斐逊大学外科学系研究主任、SKCC胃肠道癌症项目共同领导者、该研究资深作者Jonathan Brody说道。

为了研究这种药物的作用机理，研究人员评估了abemaciclib在胰腺导管腺癌细胞系中的作用。他们发现这种药物会导致细胞死亡并阻止细胞生长。与对照组相比，接受药物治疗的小鼠肿瘤生长速度有所下降。Abemaciclib的靶标是调节细胞分裂的酶。然而，这些酶只有在与另一组酶结合时才能起作用。

"因此我们认为将abemaciclib与另一种药物配对，针对两组酶，这可能产生协同抗癌效果，"托马斯杰斐逊大学博士生Christopher Schultz解释说。事实上，目前的胰脏护理标准通常使用多种化疗药物联合使用。研究小组筛选了可能与abemaciclib联合使用的候选治疗药物，发现HuR和YAP1这两种蛋白的抑制剂对癌症生长具有协同抑制作用。他们通过单独使用abemaciclib或abemaciclib加上其他潜在的抗癌药物(HuR或YAP1抑制剂)来治疗癌细胞，证实了他们的猜想。他们发现，联合治疗在抑制细胞活力方面的效果要高出2-4倍。

治疗癌症的一个重要问题是耐药性，这意味着癌细胞在长期接触化疗药物后对化疗药物的敏感性降低。研究人员模仿慢性疗法，用abemaciclib对细胞进行了10-12个月的治疗，此时细胞对abemaciclib的抵抗力是原来的4倍。当这些细胞接触像吉西他滨这样的普通治疗药物时，它们对治疗没有反应。然而，abemaciclib耐药细胞对HuR或YAP1抑制剂仍然敏感。

这些发现为abemaciclib的进一步特性研究提供了依据，并为今后的临床试验提供了依据。此外，本研究首次在体外显示了abemaciclib和HuR/Yap1抑制剂之间的协同作用。这种体内联合治疗的进一步研究正在进行中。

Brody博士说："已经有HuR和YAP1抑制剂在体内发挥了作用，但目前还没有临床应用。我们正在研究开发一种HuR抑制剂，有望用于杰斐逊大学的临床试验。"

"Brody博士和他的团队所做的杰出工作，突显出Sidney Kimmel癌症中心致力于推进可能临床转化的科学发现，为胰腺癌患者提供更好的治疗选择的愿景，而胰腺癌通常是一种致命疾病，对这种疾病来说，有效的治疗是非常必要的。"SKCC实体肿瘤肿瘤学主任兼临床研究副主任Wm. Kevin Kelly说道。"这些发现可能有助于设计新的针对胰腺癌的靶向治疗组合，这将有助于克服这些肿瘤的耐药性。"

参考资料：

Teena Dhir et al Abemaciclib is effective against pancreatic cancer cells and synergizes with HuR and YAP1 inhibition，Molecular Cancer Research (2019). DOI： 10.1158/1541-7786.MCR-19-0589

https://mcr.aacrjournals.org/content/early/2019/08/22/1541-7786.MCR-19-0589