Nat Immunol：如何通过靶向作用“狡猾”的免疫细胞来治疗多种癌症？

来源：作者：人气：-发表时间：2020-03-04 09:50:00【大中小】

日前，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上的研究报告中，来自美国路德维希癌症研究所等机构的科学家们通过研究鉴别出了一种新型机制，该机制能通过调节T细胞（Treg细胞，能抑制免疫反应）来改变细胞代谢从而使其能在肿瘤艰难的微环境中存活，这种机制能被肿瘤中的Treg细胞所利用，同时也能被打断从而选择性地靶向作用Treg细胞并增强癌症免疫疗法的效应。

Treg细胞细胞，能抑制免疫反应
图片来源：University of Cambridge

研究者Ping-Chih Ho表示，长期以来研究人员一直知道，肿瘤中的Treg细胞能保护癌细胞免于免疫攻击，因此打击Treg细胞或许对于开发免疫疗法至关重要；但目前此类干预措施所面临的一个主要障碍就是系统性地抑制Treg细胞的活性会引发严重的自身免疫反应；如今研究者已经发现了一种能克服该问题的潜在方法，其能选择性地靶向作用肿瘤中的Treg细胞，还能有效抑制严重的副作用。

Treg细胞在健康组织中扮演着非常关键的角色，同时其还会抑制自身免疫性疾病并帮助促进伤口愈合；但当被招募到肿瘤组织中后，Treg细胞就会阻挠机体的抗癌免疫反应和免疫疗法的作用，这项研究中，研究人员发现了一种新型蛋白，其或能有效驱动肿瘤内Treg细胞的代谢改变，当对黑色素瘤小鼠模型进行研究后，研究者发现，利用特殊抗体来靶向作用该蛋白或能增强免疫疗法的效率，同时还不会引发自身免疫性副作用。

肿瘤的核心部位往往具有酸性且缺少氧气和关键的营养物质，这就会驱动肿瘤细胞适应这种代谢模式而得以存活，研究者Ho及其团队推测，这些改变或许能够揭示肿瘤内Treg细胞的特殊弱点，为了寻找这些弱点，研究人员对乳腺肿瘤内Treg细胞基因表达数据库进行了深入分析，他们发现，肿瘤内的Treg细胞中特殊的基因会以高水平进行表达，这些基因主要参与了脂质的摄入和代谢，尤其是CD36基因，其是参与脂质输入的主要受体；对来自人类黑色素瘤患者机体的Treg细胞进行深入分析后研究者得到了相似的结果。

为了深入阐明CD36在肿瘤内Treg细胞中所扮演的关键角色，研究人员培育出了仅在Treg细胞中缺少CD36基因的小鼠，并给小鼠移植了黑色素瘤，他们发现，CD36缺乏的小鼠机体中肿瘤的负担减轻了，而且Treg细胞的数量和功能仅在肿瘤中发生了下降，而在小鼠机体其它健康组织中并未发生变化。CD36的缺乏会诱发肿瘤内Treg细胞发生细胞凋亡，而这是由线粒体健康和数量的下降所驱动的，深入研究后研究者发现，CD36能够促进PPARβ蛋白的活性，而PPARβ对于线粒体的功能非常重要。

当利用针对CD36的抗体治疗黑色素瘤小鼠时就能降低肿瘤内Treg细胞的水平，而这在遗传状况相同的对照小鼠机体中是并未发现的，当将抗体与PD-1阻滞剂免疫疗法相结合时，肿瘤的生长就会被明显减缓，小鼠的寿命也会被延长；利用抗体来靶向作用CD36后，研究者不仅给肿瘤内的Treg细胞带来了麻烦，还阻断了肿瘤维持免疫抑制微环境和阻碍免疫疗法的能力。

目前研究人员正在深入研究将本文研究结果转化到开发潜在癌症疗法省，同时他们还想阐明如何将靶向作用CD36与其它干预措施相结合来促进肿瘤内Treg细胞的选择性失活，同时研究者还在寻找哪些含有Treg细胞的实体瘤也会依赖CD36得以生存。

参考资料：

Wang, H., Franco, F., Tsui, Y. et al. CD36-mediated metabolic adaptation supports regulatory T cell survival and function in tumors. Nat Immunol 21, 298–308 (2020). doi：10.1038/s41590-019-0589-5