Nature：癌细胞的代谢途径“变异”的秘密

来源：作者：人气：-发表时间：2019-10-25 12:48:00【大中小】

最近，由芝加哥大学的研究人员领导的一项新研究揭示了为什么癌细胞消耗和使用营养物的方式与健康细胞不同，以及这种差异如何促进癌细胞的生存和生长。

所有细胞都需要产生能量来维持生命，但是癌细胞为了快速生长和繁殖而对能量的需求不断增加。了解不同类型的细胞如何自我维持或代谢是一个有吸引力的研究领域，因为可以通过开发新的药物来中断和利用这一过程。此外，代谢在免疫细胞的反应性中也起着作用。数十年来，生物学家们一直致力于揭示细胞新陈代谢如何影响其功能的复杂性。

这项新的研究发表在10月23日的《Nature》杂志上，表明乳酸（一种新陈代谢的终产物）改变了巨噬细胞的功能，从而改变了它的行为。

大约90年前，德国生理学家和内科医生奥托·沃伯格（Otto Warburg）首先提出了一个问题，即为什么某些细胞吸收营养的方式与其它细胞不同。他知道正常细胞会利用氧气，并通过称为“氧化磷酸化”的过程将食物转化为能量。但是当他观察癌细胞时，他发现癌细胞更喜欢通过糖酵解来促进其生长，该现象被称为“Warburg效应”。糖酵解的发现为癌症新陈代谢领域奠定了基础，Warburg医生也于1931年获得诺贝尔奖。

乳酸是Warburg效应的最终产物，长期以来一直被认为是代谢废物。最近的研究表明，乳酸可以调节许多细胞类型（免疫细胞和干细胞）的功能。因此，乳酸不仅不是废物，而且可能是影响细胞功能的关键调节剂。近年来，尽管取得了一定进展，但是乳酸调控细胞功能的机制仍是未知的。而且，由于Warburg效应实际上在癌症类型中均存在，因此阐明其机制对于开发可能针对多种类型的癌症的广泛性靶向疗法提供了可能。

在最近的研究中，Yingming Zhao博士和Lev Becker博士使用质谱技术分析了驱动Warburg效应的机制。他们注意到，在此过程中生成的乳酸也起着非代谢的作用。

乳酸盐是目前发现的组蛋白的新型修饰类型，称之为“组蛋白乳化作用”。组蛋白是在真核细胞核中发现的一组蛋白质，它们将DNA组织成结构单元并控制基因的表达。而特定的基因表达图谱则决定了细胞的类型和功能。研究人员证明，组蛋白乳酸化可以改变这些结构单元，从而改变巨噬细胞中基因的表达特征。

巨噬细胞产生的乳酸是由细菌感染或肿瘤中缺乏足够的氧气供应（缺氧）触发的，这两种均能够刺激糖酵解反应。研究人员使用接受细菌刺激的巨噬细胞作为模型，发现组蛋白的乳酸化作用将细胞从促炎和抗菌状态（称为M1）改变为消炎和修复状态（称为M2）。

响应细菌感染，巨噬细胞必须与迅速变得“促炎性”，以帮助杀死细菌并将其他免疫细胞募集到感染部位。在此过程中，巨噬细胞转换为有氧糖酵解，并产生包括特定细胞因子在内的促炎性免疫物质。然而，研究人员表明，随着时间的流逝，这种代谢转换也会增加乳酸的合成，从而刺激组蛋白的乳酸化与基因的表达变化，这些基因可能修复感染期间对宿主的造成的附带损害。

尽管这种修复性M2巨噬细胞表型可能有助于控制感染期间的损害，但已知它在肿瘤中的存在会促进癌症的生长，转移和抑制免疫反应呢。有趣的是，研究人员还在从小鼠黑素瘤和肺肿瘤中分离出的巨噬细胞中检测到了组蛋白乳化现象，并观察到组蛋白乳化与修复性M2巨噬细胞产生的促癌基因之间存在正相关。这些发现表明巨噬细胞中高乳酸和组蛋白的乳酸化水平可能有助于肿瘤的形成及恶化。

作者说，研究这些对巨噬细胞的影响仅仅是个开始。他们推测癌细胞和其他免疫细胞，例如T细胞，可以通过这种机制进行调节。除癌症外，在其他疾病中也观察到了Warburg效应，包括败血症，自身免疫性疾病，动脉粥样硬化，糖尿病和衰老等等。因此，需要对这种新的组蛋白修饰的作用和调控进行更多研究。