人类机体的免疫系统依赖于一种精细调节细胞类型之间的微妙平衡，这种平衡能帮助有效抑制细菌和癌细胞对机体产生有害影响；但在癌症和慢性感染中，这种平衡就会被打破，从而导致免疫系统功能异常或耗竭，近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自宾夕法尼亚佩雷尔曼医学院的科学家们通过研究发现，在不同类型免疫细胞中水平发生改变的名为TOX的特殊蛋白或能控制将要衰竭的细胞的身份，基于本文研究结果，研究人员有望寻找一种方法来准确识别肿瘤或感染位点会发生衰竭的免疫细胞类型，同时也能帮助研究人员通过重新振作衰减的T细胞来改善患者对癌症疗法产生免疫反应的效率。

研究者E. John Wherry博士说道，TOX是衰竭T细胞的关键调节子，如今我们能够设法对TOX进行工程化靶向修饰来逆转或抑制T细胞的衰竭，从而有效抵御机体感染或癌症发生。研究人员所研究的T细胞由三种类型，其依赖于不同身份之间的高效和协调转换，当被特殊蛋白开始激活后，不成熟的T细胞就会就会开始复制，并且经历精心策划的分子重组程序成为效应T细胞（TEFF），从而产生能够杀灭癌细胞的炎性细胞因子。

如果感染和肿瘤被清除，大部分的效应T细胞就会发生死亡，但仅有一小部分会持续存在，这些自我更新的记忆T细胞会在第二次机体遭遇入侵者时立即产生响应；然而，在慢性感染或癌症发生期间，当T细胞的刺激持续存在时，T细胞分化的程序就会发生转换，细胞就无法有效抵御肿瘤或感染了，相反其会开始发生衰竭；但这些即将衰竭的T细胞（TEX）并不总是无用的，实际上，其还能抑制体内的细菌或肿瘤低水平存在。

研究者Wherry说道，我们将TEX比作一个步兵，其每天都在进行着轻微的攻击工作，比如针对疱疹病毒的长期感染，而另一方面，TEFF就好像海豹突击队一样能够迅速发起攻击。他们会通过煽动细胞因子风暴来寻找完成遏制癌症或感染的目的，但是过度活跃的炎症反应也会产生一些附带的损害效应，TEX并不足以引起炎症反映增加，在某些情况下，其可能会在含有感染或肿瘤之间达到必要的平衡，而并不会对宿主产生过度的损伤。

T细胞中TOX的表达时间越长，TEX的身份就会变得越永久，T细胞中TOX的水平能通过控制TEFF和TEX细胞的数量来决定感染或肿瘤是如何被控制的，TOX的高度持续性诱导会导致TEX的永久性存在，但对抗入侵者的能力受限的后果可能就是患者机体疾病的持续或进展了。

本文研究结果表明，TOX能够通过调节盘绕在细胞核上基因翻译成蛋白质的水平来塑造细胞的特性，TOX还能通过其表观基因组特性来塑造细胞基因组的结构，这或许就能够解释为何研究者难以将TEX转化为TEFF，表观遗传学改变或能将细胞锁定到其永久性的身份中，本文研究结果有望帮助研究人员开发更加有效的免疫疗法。

原始出处：

Omar Khan, Josephine R. Giles, Sierra McDonald, et al.TOX transcriptionally and epigenetically programs CD8+ T cell exhaustion,Nature (2019). DOI:10.1038/s41586-019-1325-x

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1325-x