《Nature》控制细胞行动的新技术
摘要：科学家的目标是控制细胞对环境作出反应的过程。
细胞的一个基本功能是它们对环境作出反应。因此，科学家的目标是控制这一过程，使细胞对它们想要的东西做出反应，这是有道理的。
实现这一目标的途径之一是细胞受体，它的功能就像细胞上的点火槽，需要钥匙——比如特定的激素、药物或抗原——来启动特定的细胞活动。已经有一些合成受体让我们对这一系列事件有一定的控制，最著名的是CAR-T细胞癌症治疗中使用的嵌合抗原受体。但是现有的合成受体在它们能接受的键的种类和它们能触发的活动上是有限的。
现在，在12月4日发表在《Nature》杂志上的一篇论文中，斯坦福大学的研究人员已经开发出一种新的合成受体，可以容纳更广泛的输入，并产生更多样化的输出。
图1 用于细胞行为可编程传感和控制的合成GPCR这项创新被称为“可编程抗原门控G蛋白偶联工程受体”（PAGER），围绕G蛋白偶联受体构建。G蛋白偶联受体是人体中一组超过800种的蛋白质，它们可以打开细胞内的分子开关，即G蛋白，来控制许多重要功能。研究人员通过成功地控制神经元活动，触发免疫反应，并在实验室实验中提供治疗，证明了PAGER的多功能性。
医学院遗传学教授和人文科学学院生物学教授，也是该论文的资深作者Alice Ting说：“我认为，无论是在G蛋白偶联受体生物学领域，还是在合成电路或基于细胞的治疗领域，PAGER都有潜在的影响。当你推出一项技术时，看到人们以你从未想象过的方式创造性地使用和改造这项技术总是令人兴奋的。还有更多的可能性。”
钥匙
虽然G蛋白偶联受体可以激活各种细胞活动，但研究人员之前一直避免将其用于可编程应用，因为定制它们的“钥匙”是具有挑战性的，实际上需要研究人员指导受体的进化数年才能创造出一种理想的选择。
“正常情况下，G蛋白偶联受体可以被特定的小分子激活，这些小分子结合在受体的口袋里，”Ting实验室的博士后、该论文的共同主要作者Nicholas Kalogriopoulos解释说。“从本质上讲，我们所做的就是融合一些阻挡口袋的东西，只有当它与你选择的东西结合时，它才会打开。”
换句话说，研究人员增加了一层安全性——一种纳米体与肽拮抗剂结合——来保护点火。就像车主考虑是否把车借给朋友一样，纳米体和肽拮抗剂只允许在特定条件下插入钥匙。这种配置不仅限制了对受体的访问，而且还使换出“所有者”以更改访问标准成为可能。这种模块化与G蛋白的丰富影响相结合，意味着PAGER可以实现令人难以置信的细胞反应多样性。
图2 PAGER的设计与优化
为了测试PAGER的速度，研究人员与斯坦福医学院神经外科和神经科学教授Ivan Soltesz和北京大学博雅教授Yulong Li合作，他们都是这篇论文的共同作者。
“斯坦福大学非常协作的环境加快了这项研究。我认为这确实导致了实验和项目的成功，”Ting验室的博士后、论文的共同第一作者Reika Tei说。
在实验室实验中，研究人员使用PAGER改变细胞培养和小鼠大脑部分的神经元活性，控制T细胞迁移，改变巨噬细胞（一种免疫细胞）的炎症状态，并分泌治疗性抗体以响应肿瘤抗原的存在。
Ting说：“我们并没有期望所有的四个应用程序都能马上工作，但它们确实做到了，这让我对这项技术感到非常满意。我们没有尝试过任何应用程序，但它不起作用——这并不是对每个人都有效的承诺——但它很强大。”
PAGER的下一步包括探索不同的应用，简化其结构，增强其自主操作的能力，例如在受体结合时自动输送药物。尽管仍处于早期阶段，但研究人员对PAGER的潜力充满信心，特别是当其他实验室开始对它进行实验时。
Kalogriopoulos说：“我们已经使PAGER易于编程，我们很想把它应用到各种各样的地方，但我们没有这方面的专业知识。我们需要真正研究特定疾病生物学或细胞功能的人，因为他们知道适当的输入和输出。所以我对人们接受并开始使用它感到非常兴奋。
参考资料
[1] Synthetic GPCRs for programmable sensing and control of cell behaviour
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此文关键字：PAGER
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