《Nature Medicine》阿尔兹海默症新的血液生物标志物

来源：作者：人气：-发表时间：2023-05-31 13:08:00【大中小】

摘要：科学家们希望这项测试能够提高早期阿尔茨海默氏症诊断的准确性，并帮助选择可能从先发制人的治疗干预中受益的候选人。

阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，会导致进行性记忆丧失和痴呆，使患者丧失许多富有成效的生命。在组织层面上，阿尔茨海默氏症的标志是淀粉样斑块的积累——大脑神经细胞之间的蛋白质聚集体——以及神经元内部形成的被称为tau缠结的无序蛋白质纤维团块。几十年来，脑科学家认为淀粉样斑块和tau蛋白缠结的积累不仅是阿尔茨海默病的征兆，也是其直接罪魁祸首。这种假设也导致药品制造商大量投资于针对淀粉样蛋白和tau蛋白的分子，而忽略了其他大脑过程的作用，比如神经免疫系统。

为什么有些人会患上阿尔茨海默病，而有些人不会?而且，更令人费解的是，为什么许多大脑中充满了有毒淀粉样蛋白聚集体的人——这是阿尔茨海默病的一个明显迹象——永远不会发展成阿尔茨海默病相关的痴呆症?匹兹堡大学医学院的研究人员似乎找到了答案。今天发表在《Nature Medicine》上的一项改变游戏规则的新研究表明，被称为星形胶质细胞的星形脑细胞是影响阿尔茨海默病进展的关键。

图1 研究表明星形胶质细胞是影响阿尔茨海默病进展的关键

通过对1000多名有或没有淀粉样蛋白病理的认知功能正常的老年人的血液进行测试，皮特领导的研究小组发现，只有那些同时有淀粉样蛋白负担和异常星形胶质细胞激活或反应性血液标志物的人，才会在未来发展为有症状的阿尔茨海默氏症，这是旨在阻止病情发展的药物开发的一个重要发现。 “我们的研究认为，检测脑淀粉样蛋白的存在以及星形胶质细胞反应性的血液生物标志物是识别最有可能发展为阿尔茨海默病的患者的最佳筛选方法，”皮特大学精神病学和神经病学副教授Tharick Pascoal医学博士说。“这使得星形胶质细胞成为疾病进展的关键调节者，挑战了淀粉样蛋白足以引发阿尔茨海默病的观念。”

Pascoal等研究小组最近的发现表明，在引发神经元死亡的病理级联反应中，其他大脑过程的中断，比如脑部炎症的加剧，可能与淀粉样蛋白负担本身一样重要，从而导致认知能力迅速下降。

在他之前的研究中，Pascoal和他的研究小组发现，脑组织炎症会引发大脑中病理性错误折叠蛋白质的扩散，这是阿尔茨海默病患者最终认知障碍的直接原因。现在，差不多两年后，研究人员揭示，认知障碍可以通过血液测试来预测。

星形胶质细胞是大量存在于脑组织中的特化细胞。就像大脑中神经胶质免疫细胞的其他成员一样，星形胶质细胞通过向神经元细胞提供营养和氧气，并保护它们免受病原体的侵害，来支持神经元细胞。但由于神经胶质细胞不导电，而且一开始似乎并不直接影响神经元之间的相互交流，因此它们在健康和疾病中的作用被忽视了。皮特大学的最新研究改变了这一点。

“星形胶质细胞协调大脑淀粉样蛋白和tau蛋白的关系，就像指挥乐队的指挥一样，”该研究作者、皮特大学博士后Bruna Bellaver博士说。“这可能会改变该领域的游戏规则，因为神经胶质生物标志物通常不会在任何主要疾病模型中被考虑。”

图2 星形细胞反应性影响Aβ相关tau蛋白磷酸化。

科学家们测试了三个独立研究参与者的血液样本，以检测星形胶质细胞反应性的生物标志物——胶质纤维酸性蛋白(GFAP)——以及病理性tau蛋白的存在。该研究表明，只有那些淀粉样蛋白和星形胶质细胞反应性均呈阳性的患者才有证据表明tau蛋白病理逐渐发展，这表明易患阿尔茨海默病的临床症状。

这一发现对未来阿尔茨海默病候选药物的临床试验具有直接意义。为了更快地阻止疾病进展，试验正在向症状前疾病的早期阶段转移，这使得对阿尔茨海默病风险的正确早期诊断对成功至关重要。由于淀粉样蛋白阳性的个体中有很大一部分不会发展成临床形式的阿尔茨海默氏症，因此淀粉样蛋白阳性本身并不足以决定个体是否有资格接受治疗。

将星形胶质细胞反应性标记物(如GFAP)纳入诊断测试，将有助于更好地选择可能进展到阿尔茨海默氏症晚期的患者，因此，有助于微调选择更有可能受益的治疗干预措施的候选人。

参考资料：

[1] Astrocyte reactivity influences amyloid-β effects on tau pathology in preclinical Alzheimer’s disease