《Nature Neuroscience》能抵抗朊病毒的细胞有什么特征？

来源：作者：人气：-发表时间：2024-06-21 11:13:00【大中小】

摘要：神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)是由遗传和环境因素共同引起的高度衰弱的疾病。

神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)是由遗传和环境因素共同引起的高度衰弱的疾病。探索这些疾病的神经基础以及人体如何典型地预防神经变性的研究可以帮助设计更有效的治疗和预防策略。

苏黎世大学和卡罗林斯卡大学索尔纳医院的研究人员在小鼠身上进行了一项研究，旨在更好地了解NG2神经胶质细胞(中枢神经系统中的一类神经胶质细胞)在朊病毒诱导的神经变性中的作用。朊病毒疾病是一种神经退行性疾病，其神经毒性是由一种叫做朊病毒的蛋白质的异常积聚引起的。

研究人员发表在《Nature Neuroscience》杂志上的研究结果表明，NG2胶质细胞可以防止与朊病毒积累有关的神经毒性和神经变性。此外，他们还深入了解了这些细胞减轻神经变性的机制。

图1 NLRC5感知NAD+损耗形成泛视小体并驱动泛视症和炎症

“我对NG2胶质细胞的兴趣可以追溯到许多年前，当时我正在研究中枢神经系统炎症的调节机制，”该论文的合著者Yingjun Liu告诉Medical Xpress。“我们知道，我们的免疫系统是我们身体抵御感染和疾病的关键卫士。然而，它需要严格控制，因为过多的免疫反应可能对正常组织有害。”

已知外周器官(即对环境变化作出反应的身体部位)中的特殊细胞类型有助于在处理入侵病原体或受损组织后快速解决炎症。

令人惊讶的是，神经科学家还没有在中枢神经系统中发现类似的特化细胞，尽管有报道称神经元对神经炎症期间释放的免疫介质敏感。

“我的怀疑是NG2胶质细胞可能作为这样一种细胞类型，因为它们可以像中枢神经系统中的经典免疫细胞(如小胶质细胞)一样快速地对免疫刺激做出反应，但不释放促进炎症反应的因子，”Liu说。“除此之外，早期的研究已经观察到受各种神经系统疾病影响的患者大脑中NG2胶质细胞可能发生变化。然而，它们如何影响疾病进展尚不清楚。”

识别保护中枢神经系统免受神经毒性的细胞并不能帮助理解特定神经退行性疾病的基础。尽管如此，它可以帮助设计新的治疗干预措施来治愈或预防这些疾病。

“几年前，我们开发了一种方法，可以有效地从培养的脑切片和动物模型的脑组织中消除NG2胶质细胞，并发现NG2胶质细胞确实在维持健康大脑中的稳态小胶质细胞状态方面起着至关重要的作用，”Liu说。“在目前的研究中，在这些方法的帮助下，我们进一步研究了NG2胶质细胞在病理条件下的作用，方法是在朊病毒疾病的背景下操纵它们，这是一组致命的脑部疾病，可以在几个月内杀死病人。”

Liu和他的同事最近的研究专门探讨了NG2胶质细胞在神经退行性朊病毒疾病出现中的作用。朊病毒是自然界中发现的蛋白质，与大脑中大量存在的一些正常蛋白质具有相同的氨基酸序列。这基本上意味着朊病毒和某些“正常”蛋白质是由人类基因组中相同的DNA片段编码的。

“然而，与正常的朊病毒相比，朊病毒在3D中折叠异常，并且有能力将正常的朊病毒转化为病理形式，”Liu解释说。“事实上，许多脑部疾病，包括阿尔茨海默病等非常常见的疾病，都是由类似的发病机制引起的。在我们的实验中，我们用两个实验系统模拟了朊病毒疾病。”

在他们的第一个实验装置中，Liu和他的同事将在孵化器中保持“活”的大脑切片暴露于朊病毒。几周内，朊病毒引起的病理变化与提取这些培养物的患者大脑中观察到的变化相似。

“这个系统使我们能够快速测试科学假设和潜在的治疗方法，”Liu说。

图2 朊病毒疾病模型中NG2胶质细胞的激活

在他们的第二个实验中，研究人员将小鼠暴露于朊病毒中，诱发了一种模仿人类朊病毒疾病的“疾病”，具有类似的疾病轨迹。这使他们能够测试他们的假设，并评估与人类有共同之处的活体哺乳动物的潜在治疗方法。

Liu说:“我们从两个模型系统(即大脑切片和小鼠)中消除了NG2胶质细胞，并将它们与具有完整NG2胶质细胞的模型系统进行了比较，以了解疾病相关过程的演变。我们发现，当缺乏NG2胶质细胞时，疾病过程，特别是暴露于朊病毒后神经元的死亡会加速，这表明这些细胞正在保护我们免受疾病的侵害。”

Liu和他的同事们还进行了分析，以进一步验证他们的发现，特别是从组织和小鼠中去除NG2胶质细胞。他们发现，这些细胞的移除增强了小胶质细胞(大脑中的免疫细胞)的生物学过程，该过程负责产生一种称为前列腺素E2的脂质分子。

Liu说:“至关重要的是，之前的研究发现，前列腺素E2水平在朊病毒疾病患者的大脑中更高，尽管前列腺素E2水平升高与疾病进展的相关性尚不清楚。因此，我们下一步研究了朊病毒疾病模型中NG2胶质细胞消除后前列腺素E2产生的增强如何与神经元死亡的增强有关。”

值得注意的是，研究人员观察到脂质分子前列腺素E2可以与神经元表面的一种叫做EP4的蛋白质结合。这引发了一个有毒的信号传导过程，最终杀死了神经元，破坏了大脑的正常功能。

“首先，我们发现朊病毒疾病中的NG2胶质细胞具有神经保护作用，”Liu说。“然后我们还发现NG2胶质细胞作为小胶质细胞中前列腺素E2生物合成的抑制因子。第三，我们发现大脑中过量的前列腺素E2通过与神经元表面的EP4受体结合，增强了朊病毒对神经元的杀伤作用。”

总的来说，该研究小组收集的结果强调了NG2胶质细胞对朊病毒诱导的神经变性的保护作用，因为这些细胞被发现可以抑制前列腺素E2的毒性作用。在未来，他们的工作可能有助于开发针对朊病毒疾病和其他类似形式的神经退行性疾病的新疗法。

Liu补充说:“一个有趣但仍未解决的问题是，我们如何将目前研究的发现转化为最终可能对患者有帮助的东西，例如，通过增强疾病期间大脑中NG2胶质细胞的有益作用。这将依赖于未来对疾病发病过程中控制有益NG2胶质细胞反应的分子机制的深入研究。”

参考资料

[1] NG2 glia protect against prion neurotoxicity by inhibiting microglia-to-neuron prostaglandin E2 signaling


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