Nature：扭曲的蛋白质保护着基因组

来源：作者：人气：-发表时间：2023-05-09 09:50:00【大中小】

摘要：核膜孔隙中的动态网络阻止了危险的入侵者。

细胞核中的微小孔隙通过保护和保存遗传物质，对健康衰老起着至关重要的作用。来自马克斯普朗克生物物理研究所理论生物物理系和美因茨大学蛋白质紊乱合成生物物理学小组的一个研究小组，已经填补了对这些核孔的结构和功能的理解上的一个空白。科学家们发现，毛孔中心的内在无序蛋白质是如何形成意大利面状的移动屏障的，这种屏障对重要的细胞因子是可渗透的，但却阻挡了病毒或其他病原体。

图1 科学家们发现毛孔中心的内在无序蛋白质是如何形成移动屏障

人类细胞通过核膜将遗传物质保护在细胞核内。作为细胞的控制中心，细胞核必须能够与细胞的其他部分交换重要的信使分子、代谢物或蛋白质。因此，核膜上大约有2000个孔，每个孔由大约1000种蛋白质组成。

几十年来，研究人员一直着迷于这些核孔的三维结构和功能，它们充当基因组的守护者:控制细胞所需的物质被允许通过，而病原体或其他DNA损伤物质则被阻止进入。因此，核孔可以被认为是分子屏障，每个孔每秒检查数千个访客。只有那些有门票的人才可以通过。

核孔是如何完成这项艰巨的任务的?附着在孔支架上的大约300个蛋白质像触角一样深入到中心开口。直到现在，研究人员还不知道这些触须是如何排列的，以及它们是如何击退入侵者的。这是因为这些蛋白质本质上是无序的，缺乏明确的三维结构。它们柔韧且不断移动——就像沸水里的意大利面一样。

结合显微镜和计算机模拟

由于这些内在无序蛋白(IDPs)的结构不断改变，科学家很难破译它们的三维结构和功能。研究人员用于蛋白质成像的大多数实验技术仅适用于定义的3D结构。到目前为止，核孔的中心区域一直被表示为一个孔，因为不可能确定开口中IDPs的组织。

由马克斯普朗克生物物理研究所所长Gerhard Hummer和美因茨大学合成生物物理学教授Edward Lemke领导的研究小组现在使用合成生物学、多维荧光显微镜和基于计算机的模拟的新组合来研究活细胞中的核孔IDPs。

Lemke解释说:“我们使用现代精密工具用荧光染料标记了蛋白质的几个点，我们用光激发荧光染料，并在显微镜下观察。”“根据发光模式和持续时间，我们能够推断出蛋白质必须如何排列。”Hummer补充说:“然后，我们使用分子动力学模拟来计算IDPs在孔隙中的空间组织方式，它们如何相互作用以及它们如何移动。这是我们第一次看到通往人类细胞控制中心的大门。”

图2 NUP98在NPC内功能状态下的位点特异性标记以及与体外相分离缩合物的比较

动态蛋白质网络作为运输屏障

与我们之前所知道的相比，运输孔中的触角表现出完全不同的行为，因为它们相互作用，也与货物相互作用。它们就像前面提到的在沸水里的意大利面一样永久地移动。所以，在毛孔的中心没有孔，而是一层扭曲的，像意大利面一样的分子。病毒或细菌太大，无法通过这个筛子。然而，细胞核中需要的其他大细胞分子可以通过，因为它们携带着非常特殊的信号。这些分子有一张入场券，而病原体通常没有。“通过解开孔隙填充，我们进入了核传输研究的一个新阶段，”马克斯普朗克生物物理研究所的合作者和同事马丁贝克补充道。

“了解孔隙如何运输或阻塞货物将有助于我们识别错误。毕竟，尽管有屏障，一些病毒还是设法进入了细胞核。”“通过我们的方法组合，我们现在可以更详细地研究IDPs，以找出为什么它们对于某些细胞功能是不可或缺的，尽管容易出错。事实上，几乎在所有物种中都发现了IDPs，尽管它们在衰老过程中有形成聚集体的风险，这可能导致神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症，”Lemke说。通过了解IDPs的功能，研究人员旨在开发新的药物或疫苗，以预防病毒感染并帮助健康老龄化。

参考资料：

[1] Miao Yu, Maziar Heidari, Sofya Mikhaleva, Piau Siong Tan, Sara Mingu, Hao Ruan, Christopher D. Reinkemeier, Agnieszka Obarska-Kosinska, Marc Siggel, Martin Beck, Gerhard Hummer, Edward A. Lemke. Visualizing the disordered nuclear transport machinery in situ. Nature, 2023; DOI: 10.1038/s41586-023-05990-0