摘要：加州大学圣地亚哥分校的科学家们正在使用新技术，以前所未有的方式了解病毒内部，以及它们感染和消灭细菌的独特能力。通过冷冻电镜和其他技术，研究人员发现巨型噬菌体细胞具有与人类细胞核惊人相似的隔间。

人类并不是病毒的唯一目标。和我们一样，细菌也会受到多种病毒的感染。事实上，数十亿年来，细菌和病毒一直在进行一场不间断的生存进化军备竞赛，包括无数的创新和反适应。最近，生物医学科学家对被称为噬菌体的病毒越来越感兴趣，这种病毒可以感染并杀死危险的细菌。噬菌体是地球上数量最多的生物，现在被认为是对抗细菌感染的一种很有前途的工具，因为科学正在为抗生素耐药性不断上升的浪潮寻找新疗法。科学家们想要解开噬菌体在与细菌持续冲突中进化策略的秘密。

加州大学圣地亚哥分校的一组不同专业的研究人员现在利用新技术，为之前未被认识的噬菌体生物结构和过程提供了见解。他们发表在《Nature》杂志上，对一个被称为“巨型噬菌体”的研究不足的家族以及它们对细菌的防御能力进行了前所未有的研究。

图1 关于巨型噬菌体的研究（图源：[1]）

来自伊丽莎白·维拉(Elizabeth Villa)、凯文·科比特(Kevin Corbett)和乔·波利亚诺(Joe Pogliano)实验室的科学家发现，巨型噬菌体细胞构建了一个“屏蔽室”，其作用类似于人类和动物细胞的细胞核，保护病毒复制和传播所需的核心遗传物质。研究团队首次使用领先的技术，包括用于细胞成像的最高分辨率的冷冻电子显微镜和断层扫描，描述了核样隔间的结构。

Villa是加州大学圣地亚哥分校生物科学学院的副教授，也是霍华德·休斯医学研究所的研究员，他说:“这是一种不同的分隔，不同于我们在自然界中所见的任何东西。我们能够描述这个隔间——它是如何在最基本的层面上组装和功能的——从每个原子到整个生物体的规模。”

化学和生物化学系教授Rommie Amaro和她的同事随后应用最先进的计算技术来模拟噬菌体结构的功能和显著的灵活性。研究人员发现，这个隔间允许某些关键部件进入，同时作为一种抵御细菌威胁的防御机制。Villa说:“这些发现向我们展示了噬菌体生物学的一个全新时代。外壳是一个不断增长的保护屏障，但它也必须输入和输出一些东西，它以极致的精度和选择性做到这一点。这是一种非常奇怪的生物学现象。”研究人员发现，噬菌体的核状外壳由单一蛋白质组装而成。鉴于其在噬菌体防御中的作用，他们将这种蛋白质命名为chimallin，名字源自古代武士阿兹特克之盾。

低温电子断层扫描技术提供了一个巨大的噬菌体感染细菌细胞的视图(左上)，与核样室概述为蓝色(右上)。细胞的特写(左下)显示了新发现的嵌合蛋白和嵌合蛋白的方形格子设计(右下)，黄色突出了单个嵌合蛋白的外壳成分。

该研究的合著者、分子生物系教授乔·波利亚诺(Joe Pogliano)已经研究这些噬菌体超过10年了。他认为，形成细胞核的噬菌体可能是更好的噬菌体治疗细菌感染，因为它们的进化可以自然抵抗多种细菌防御系统。“随着噬菌体疗法的发展，我们需要更多地了解这个新发现的噬菌体细胞核，因为它似乎使噬菌体更好地攻击细菌，”Pogliano说。包括Pogliano在内的研究人员将与加州大学圣地亚哥分校噬菌体创新应用和治疗中心的专家合作，该中心是北美第一个专门的噬菌体治疗中心。“现在我们知道某些噬菌体有一个屏障，我们可以把它赋予其他噬菌体，制造出更擅长噬菌体治疗和克服细菌防御的‘超级噬菌体’。这个过程的第一步是了解构成屏障的嵌合蛋白的结构，这也是这项工作如此重要的原因之一。”

细胞与分子医学系的Kevin Corbett教授为研究小组增添了生物化学和结构生物学方面的专业知识。他将这些发现描述为趋同进化的一个例子，即远亲生物找到相似的方法来解决问题。“真核生物的核孔是一个巨大、复杂的结构，它以非常独特的方式将大多数蛋白质挡在外面，但特别地引入其他蛋白质。我们可能正在研究的巨型噬菌体是一个非常简单的方法来解决同样的问题，”Corbett说。“这是一个非常有创意的解决方案——类似但更简单——通过建立一堵墙将其与细菌的防御系统隔离，从而保护其基因组不受外界的影响。”

第一作者之一、生物科学博士后托马斯·劳克林(Thomas Laughlin)领导了巨型噬菌体隔间的可视化研究。利用加州大学圣地亚哥分校独有的设施和技术资源，并与共同第一作者阿马尔·迪普(Amar Deep)和合作实验室的其他成员合作，他们帮助描述了从微米到原子的隔间的特征，以帮助破译它的功能。Laughlin说，他最惊讶的发现是，这个隔室是由多个嵌合蛋白的副本组成的，排列成一个正方形的格子，或渔网状的结构。由于蜂窝(六边形)结构在自然界中更为常见，Laughlin和团队的其他成员没有预料到隔间的结构下会有如此简单的结构。他们对巨型噬菌体及其隔间的发现引发了更多的问题，包括某些成分是如何在噬菌体壳内外加工的。“我们现在知道了成熟噬菌体细胞核隔间的基本结构，但我们想知道它最初是如何组装的，”Laughlin说。“在感染的早期阶段，什么是它们的生物起源?一旦病毒将其基因组注入宿主细菌中，这一切是如何开始的?”

[1]Architecture and self-assembly of the jumbo bacteriophage nuclear shell