Nature：未知的补偿机制——细胞如何处理额外的染色体
摘要：癌细胞或致病酵母菌可以利用额外的染色体逃避治疗，并产生抗药性。
健康人体细胞的 DNA共有 26 条染色体。额外的染色体通常会导致有害的基因失衡。
对于生物体来说，额外的染色体通常是一个问题，可能会破坏发育或导致疾病。但有些细胞反而受益——例如，癌细胞或致病酵母菌可以利用额外的染色体逃避治疗，并产生抗药性。来自柏林夏里特大学的一组研究人员现在已经破译了酵母是如何设法弥补这种基因失衡的。他们的研究结果发表在Nature杂志上，这可能会为治疗耐药肿瘤或真菌感染提供新方法。
图1 天然蛋白质组多样性将非整倍体耐受性与蛋白质周转联系起来
典型的健康人类细胞恰好有两份23条染色体，人的所有遗传信息都存储在染色体中。如果在细胞分裂过程中出现错误，导致一条染色体复制三个或更多，麻烦就出现的：存在于重复染色体上的基因总体上被“读取”得更频繁，因此它们的产物——蛋白质，会达到异常水平。这可能会破坏生物体的发育，就像唐氏综合症这样的三体病一样，或者使生物体无法生存。这使得非整倍体(医学术语，指染色体数量异常)成为流产的常见原因。
然而，令人惊讶的是，也有一些细胞和生物体已经学会了如何处理过多的基因，甚至从中受益。例如，一些癌细胞可以利用额外的染色体来更好地抵抗肿瘤药物，并在治疗后继续生长。非整倍体在酵母(一种单细胞真菌)中也很常见，据估计，五分之一的烘焙酵母或酿酒酵母的天然菌株都有一组异常的染色体。
所有的蛋白质交换更快
多年来，研究人员一直在研究这些细胞是如何处理额外的染色体的。由生物化学研究所所长Markus Ralser教授领导的一个研究小组现在已经在一种酵母的基础上追踪了一种以前未知的补偿机制。“我们能够证明自然产生的非整倍体酵母细胞通过更快地交换所有蛋白质来缓冲有害蛋白质负担，”Ralser解释说。
在他们的研究中，研究人员将“基因健康”的酵母菌株与在实验室中诱导非整倍体的菌株和从世界各地的各种环境中分离出来的、天生具有异常染色体数量的菌株进行了比较。与实验室培养的菌株不同，天然菌株需要更长的时间来适应过多的染色体。对于研究的大约800个菌株中的每一个，研究人员确定了基因的活性和所有蛋白质的数量。为了做到这一点，他们利用了质谱法，一种可以用来测量单个样品中数百种蛋白质的方法。对这些大量数据的分析表明，大多数长期处于非整倍体状态的菌株已经补偿了额外染色体编码的蛋白质，这意味着这些蛋白质的水平与健康酵母更相似。
然后研究小组研究了酵母是如何做到这一点的。“我们的数据显示，一个被称为蛋白酶体系统的系统正在加速，这意味着细胞回收机器更加活跃，所以，有额外染色体的细胞全速运转，产生很多，但它们分解这些产物的速度也更快。”该研究的第一作者、在慈善大学生物化学研究所工作的Julia Münzner博士解释说。这减少了额外蛋白质的体积，尽管其他蛋白质的周转也更快。研究人员怀疑，细胞有另一种方法来稳定非多余的蛋白质，使它们不会被过度破坏。
图2 高通量蛋白质组学管道和跨组学数据集的组装，用于研究天然酵母分离物中的非整倍体
一种解决耐药性的方法
研究人员希望这项新发现可以作为对抗治疗抵抗性肿瘤和真菌感染的一种方法。像癌细胞一样，白色念珠菌等致病性酵母菌如果有额外的染色体，也会对药物产生抗药性。无法治愈的真菌感染可能是致命的。
“例如，可以想象使用药物来减缓细胞中蛋白质的分解，这样它们就可以重新处理升高的蛋白质负担，”Ralser说。“这可能是防止治疗耐药性的一种方法。”为了使这种方法起作用，癌细胞和致病酵母必须应用类似于酿酒酵母耐受非整倍体的原理。找出答案是研究小组的下一个目标。
这项研究由Markus Ralser教授和 Judith Berman教授领导完成，Ralser拥有“爱因斯坦生物化学教授”的称号。Berman是特拉维夫大学Shmunis生物医学和癌症研究学院实验室的负责人。
参考资料
[1] Natural proteome diversity links aneuploidy tolerance to protein turnover
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